- 哪些投稿时机投稿,sci论文可以 48
- 清华大学 物理系刘永椿研究组在宇 51
- 怎样自己发表专利论文文献? 103
- 如何报名参加国际学术会议? 82
- 探讨《中国医院院长》期刊的主题 45
- 要成功发表会议论文应遵循的步骤 69
- 详细介绍水利工程师出版专著的步骤 73
- 关于拼音教学方向论文题目借鉴及期 71
- 学术著作具有哪些特点? 52
- 报纸传媒的优势有哪些内容 70
- 中国农业大学在植物对遮荫和盐双重 56
- 2024年中国文学在职博士高级研 76
- 地空学院李明松研究员在古新世-始 52
- 《中华心律失常学杂志》期刊简介 48
- 浅析在Istp上发表的文章需要查 61
- 上海同巨文化传播有限公司 7374
- InfoBeyond Techn 1517
- 天津聚宠国际会展服务有限公司 7407
- 南方工艺有限公司 22410
- International As 7413
- 中南大学商学院会计系 17411
- 北京金奖杯工艺品有限公司 20405
- 北京中经蓝山文化交流有限公司 22388
- 北京东审会计师事务所 22389
- 厦门阳光风采旅行社有限公司 22397
- 临床泌尿外科杂志编辑部 17424
- 中国机械工程学会理化检验分会 1421
- 天津音乐学院 22462
- 厦门理工学院 20398
- 美国认证协会 北京办事处 22395
- 中国光电产业平台 7415
- 宁波德泰中研科技咨询有限公司 1412
- 创腾科技有限公司 20420
- 大连百奥泰科技有限公司 17408
- 天津市乾坤通翻译有限公司 17436
清华团队合作揭示二甲双胍转运蛋白OCT1的转运和抑制分子机制
2024/03/20
近期,清华大学药学院刘翔宇研究员课题组、陈立功研究员课题组与生命科学学院闫创业研究员课题组通过结构生物学和生物化学相结合的手段,阐明hOCT1转运底物二甲双胍的机制,揭示了螺内酯及甾醇类小分子的抑制机制,为精准医疗的研究和靶向OCTs的药物设计奠定了基础。
二甲双胍是临床治疗糖尿病的一线用药,它主要通过表达于肝脏的细胞的有机阳离子转运蛋白OCT1进入肝脏细胞,激活AMPK信号通路,抑制肝糖原的输出。近期研究表明二甲双胍在心血管保护、抗肿瘤和抗衰老中也发挥显著作用。二甲双胍转运蛋白OCT1在肝脏摄取带有正电的内源性和外源性有机阳离子过程中起着核心作用,它不仅影响代谢过程,还对药代动力学和药效动力学有着重要影响。在2023年李锡永(Seok-Yong Lee)组,和阿拉斯泰尔·斯图尔特(Alastair G. Stewart)组分别解析了引入热稳定性突变的OCT1/2cs向外开口和人源有机阳离子转运蛋白(hOCT1)向内开口的构象的冷冻电镜结构信息。但是目前仍然缺乏hOCT1底物转运过程中完整构象变化的结构信息,来揭示底物转运与构象重排的分子机理。
研究中,作者报道了hOCT1结合底物二甲双胍向外开口(Outward open)、向外关闭(Outward occluded)、向内关闭(Inward occluded)状态,结合纳米抗体Nb5660、底物不结合的三种不同的向内开口状态(Inward facing partially open 1.partially open 2 and fully open),以及结合抑制剂螺内酯开口朝向胞外和胞内构象(Outward facing and inward facing)的冷冻电镜结构,分辨率范围从2.98Å至4.14Å(图1)。
图1.hOCT1底物转运与抑制剂结合的结构信息
该研究通过冷冻电镜技术,解析了hOCT1与二甲双胍复合物在不同构象状态下的三维结构,观测到了hOCT1跨膜转运二甲双胍的全过程(图2)。结合放射性底物摄取实验,揭示了hOCT1介导有机阳离子跨膜转运的动态过程,并为阐明其抑制机制提供了直接的分子水平证据。在多构象的结构比对中,该研究总结出SLC22底物转运过程中,由YER motif参与的构象变化机制,并解释了部分由hOCT1基因多态性所引起底物转运能力降低的可能机制。此外,该研究通过解析临床上用于治疗水肿的螺内酯与hOCT1复合物的结构信息,结合底物转运抑制实验,揭示其底物转运抑制机理,同时分析了甾醇类分子抑制OCTs的共同规律与差异。对于药物-药物相互作用、药代动力学与药效动力学的研究提供了重要的基础数据。
图2. hOCT1跨膜转运二甲双胍的过程
相关研究成果以“人源有机阳离子转运蛋白hOCT1转运与抑制的结构研究”(Structural insights into human organic cation transporter 1 transport and inhibition)为题,于3月15日发表于《细胞发现》(Cell Discovery)期刊。
刘翔宇、陈立功与闫创业为论文共同通讯作者。清华大学药学院2021级博士生张书豪为论文第一作者。清华大学冷冻电镜平台与水木未来冷冻电镜平台为冷冻电镜数据收集提供了帮助。
该课题的计算工作得到清华大学高性能计算平台、国家蛋白质设施实验技术中心(北京)的支持,生化实验的工作得到清华大学同位素实验室和清华大学晶体学平台的支持。研究得到生物结构前沿中心、生命科学联合中心,国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划的资助。
文章来源清华大学新闻网,分享只为学术交流,如涉及侵权问题请联系我们,我们将及时修改或删除。
北京大学化学学院刘志伟课题组报道d-f跃迁稀土发光配合物在单发光层白光有机发光二极管中的应用
中国地质大学(武汉)宋海军教授团队与海外学者合作在生物灭绝与复苏领域取得进展
中国地质大学(武汉)黄波副研究员与海外合作者在新太古代板块构造样式研究方面取得进展
北京大学生命科学学院陆剑课题组与合作者共同揭示猴痘病毒蛋白质序列和密码子使用的分子演化规律
南京大学大气科学学院在植树造林-污染治理的协同气候效应研究方面取得进展
北京大学汪阳明、席建忠与清华大学张强锋团队合作揭开脊椎动物长非编码RNA保守性之谜
第三届机电一体化与机械工程国际会议(ICMME2024)(2024-05-24)
第十四届地质和地球物理学国际会议(ICGG 2024)(2024-05-31)
2024年食品工程与农业科学国际会议(ICFEAS 2024)(2024-06-02)
2024年第三届网络、通信与信息技术国际会议(CNCIT 2024)(2024-06-07)
第十届机械工程、材料和自动化技术国际会议(MMEAT 2024)(2024-06-21)
2024年第二届管理创新与经济发展国际学术会议(MIED 2024)(2024-06-28)
2024年先进机器人,自动化工程与机器学习国际会议(ARAEML 2024)(2024-06-28)
第六届电子工程与信息学国际学术会议(EEI 2024)(2024-06-28)
第五届机械工程、智能制造与机电一体化学术会议暨 2024年汽车新材料新工艺技术论坛(MEIMM2024)(2024-07-05)
2024年文化、艺术设计与社会科学国际学术会议(ICCADSS 2024)(2024-07-25)
2024年化学、能源与核工程国际会议(ICCENE 2024)(2024-6-17)
2024年机电一体、电力与电气国际会议(ICMPE 2024)(2024-7-15)
2024年哲学与社会科学国际会议(ICPSS 2024)(2024-6-26)
2024年计算建模仿真、性能计算与深度学习国际会议(CMSPCDL 2024)(2024-6-15)
2024年食品安全科学与生物信息学国际学术会议(ICFSSB 2024)(2024-6-21)
第五届机械工程、智能制造与机电一体化学术会议(MEIMM2024)(2024-7-6)
2024年生物医学与智能系统国际学术会议 (ICBIS 2024)(2024-7-7)
2024计算机语言、文化交流与创新教育国际会议(CLCEIE 2024)(2024-6-14)
2024年体育科技、运动表现分析与信息技术国际会议(STPAIT 2024)(2024-7-16)
第十三届计算力学国际学术研讨会(CCM 2024)(2024-12-6)