图 基于可变构骨架的化学信息学方法（FSCA）设计多靶点、多功效药物

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82225045、32071197）等资助下，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员团队联合上海科技大学iHuman研究所程建军研究员团队、中国科学院上海药物所徐华强研究员团队提出多靶点、多功效精神类药物设计新理念，研究成果以“基于可变构骨架的化学信息学方法设计多靶点药物（Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design）”为题，于2024年3月28日在《细胞》（Cell）杂志上发表。论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X。

　　精神疾病的发病机理复杂，症状表现各异。以精神分裂症与痴呆症为例，这两类精神病患既有精神错乱症状，也表现出记忆力减退、思维混乱等认知障碍。传统的单一靶点药物难以满足患者的需求，而组合用药往往面临药物体内互作带来的未知副作用风险。因此，研发一种能同时作用于脑内多个受体靶点的药物至关重要，然而，如何合理设计多靶点、多功效药物一直以来都是一大难题。

　　研究团队发现，通过药物在受体中的结合姿势可预测其功效活性。血清素受体是精神类药物作用的重要靶点，拮抗血清素2A受体可控制精神错乱，而激活血清素1A受体可改善认知功能。研究团队基于多年来对受体结构药理研究发现：血清素受体家族的激动剂配体倾向于采取“舒展向上”的结合姿势，而拮抗剂配体则倾向于采取“弯折向下”的结合姿势。以致幻剂LSD（麦角酸二乙基酰胺，激动剂）和抗精神病药物卢美哌隆（拮抗剂）为例：LSD的麦角林四环骨架在受体中呈现近似平面构象，第二药效团二乙基酰胺基团则伸展向上，结合于受体浅表口袋；与之相反，卢美哌隆的四环骨架在受体中呈现弯折构象，与之相连的丁酮基氟苯基团则斜插向下，结合于受体的深部口袋。在“结合姿势可预测功效活性”这一理念的启发下，研究人员首先利用化学信息学方法从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选出具备可变构象特征的多环骨架，连接第二药效团氟苯环后，使得完整分子在结合血清素1A受体与2A受体时可分别采取“舒展向上”和“弯折向下”两种构象状态，从而实现激动血清素1A受体与拮抗血清素2A受体的双向活性。为验证这一理念，研究人员选取具有代表性的四环骨架与氟苯基团相连，合成了化合物IHCH-7179，并通过细胞功能实验、复合物结构解析、行为药理学等多维角度验证了该分子的多重药理特性。

　　该研究融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段（图），成功鉴定出通用可变构骨架具备的化学结构特征，并提出一整套多靶点、多功效活性药物的设计优化方案。研究成果深化了对复杂精神疾病药物治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。