图 热应激诱导细胞程序性死亡及多脏器损伤的分子机制模式图

　　在国家自然科学基金项目（82025021、81930059、81801888）等资助下，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队在高体温诱发脏器损伤的机制研究方面取得进展，研究成果以“Z-DNA结合蛋白1促进热射病引发的细胞死亡（Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death）”为题，于2022年5月5日在线发表于《科学》（Science）。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5251。

　　热射病又称“重度中暑”，是因高温引起的人体体温调节功能失调，体内热量过度积蓄，以超高体温、全身炎症反应、循环衰竭、出血和凝血障碍等为特征，并可由高体温诱发多器官功能障碍危及生命的疾病。该疾病通常发生在夏季高温同时伴有高湿的天气。随着全球气候变暖，热射病引起的死亡人数也在逐年增加。目前，高体温导致脏器损伤与机体死亡的机制尚不完全明确，阐明相关机理具有重要的科学意义和临床应用前景。

　　该团队构建了热射病小鼠模型，并发现高体温主要通过受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途径，而非高迁移率族蛋白B1（HMGB1）介导的Caspase-11途径，诱发多种程序性细胞死亡，进而导致弥散性血管内凝血（DIC）与多脏器损伤；随后采用RIPK3敲除小鼠、混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）敲除小鼠及MLKL-Caspase-8双基因敲除小鼠，证实了高体温诱导的致死效应主要依赖RIPK3激酶与其磷酸化底物MLKL介导的程序性细胞坏死，小部分依赖Caspase-8。研究团队还发现Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）是高温诱发RIPK3磷酸化与程序性细胞死亡的关键分子，ZBP1基因启动子上存在热休克因子1（HSF1）的结合元件，热应激通过诱导HSF1与ZBP1基因启动子的结合来增强ZBP1的表达，同时发现热应激诱导的ZBP1活化依赖其RHIM结构域而非Za结构域（图）。

　　该研究发现了热射病的重要致病机理，即机体在受到持续性高温刺激时通过诱发ZBP1与RIPK3依赖的程序性细胞死亡，导致DIC、多脏器损伤甚至死亡，为热射病的防治提供了新的理论基础。