当地时间2026年1月28日，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强等，在Nature杂志上发表了题为Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism的研究论文。该研究通过深度整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了Ostα/β的独特三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理，为理解这一长期存在的机制问题提供了关键证据。

胆汁酸对我们的身体来说非常重要，就像一个“多面手”，在消化吸收食物、身体能量代谢，以及维持体内激素信号稳定中都扮演着不可或缺的角色。它会在肝脏与肠道之间循环往返，构成精密的肝肠循环（enterohepatic circulation），并依赖一系列膜转运体协同完成。这个循环能顺利运转，离不开一系列“转运小帮手”，也就是膜转运体的配合，它们各司其职、协同工作，才能让胆汁酸完成往返运输。过去几十年里，多数相关转运体已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，但有一个关键问题一直没弄明白：胆汁酸如何从肠上皮细胞（enterocytes）基底外侧膜被有效输出至门静脉循环，从而继续完成循环？

我们可以先看看胆汁酸在肝脏里转用遵循的经典模式：血窦侧膜（相当于肝脏细胞的“前门”）靠钠依赖或易化转运蛋白把胆汁酸接进来，胆小管侧膜（相当于肝脏细胞的“后门”）由ATP结合盒（ABC）转运体消耗能量把胆汁酸主动送出去。人们曾推测，在肠道等其他上皮组织中也存在类似的“输入-输出”逻辑。但2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β，打破了这个想法。这种蛋白不是单一的“小帮手”，而是由Ostα与Ostβ亚基组成的异源二聚体。后来的研究证实，它就是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者（如图1A、B所示），但它具体是怎么工作的，至今还是个谜。

图1. 人源 Ostα/β 四聚体装配与整体结构示意图

此次研究成果从结构与功能两个层面系统揭示了Ostα/β的结构基础和工作模式，在原子分辨率层面补全了肝肠循环中胆汁酸外排这一长期缺失的关键环节，给困扰领域很久的难题找到了明确答案，也为相关疾病的精准干预提供了重要启示。

胆汁酸代谢紊乱是多种肝胆系统疾病的重要病理基础，包括胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等。对Ostα/β结构与转运机制的深入解析，使其首次成为一个具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点。从临床转化角度看，通过靶向调控Ostα/β的转运活性或转运方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性，并改善相关代谢异常。这也让胆汁酸相关疾病的治疗策略，从原来的 “间接调控代谢通路”，向更精准的 “直接干预关键转运步骤” 转变，是全新的治疗思路。

此外，结构比对分析还发现，Ostα/β与功能尚未完全明确的TMEM184蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性，提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体。这一发现为重新认识TMEM184家族的生物学功能及其潜在疾病关联开辟了新的研究方向。

研究中，团队成功在哺乳动物细胞中表达并纯化了人源Ostα/β复合物，再利用单颗粒冷冻电镜技术获得了分辨率达2.6–3.1 Å的结构（图1C）。分析表明，Ostα/β并不是零散的，而是以对称的四聚体形式组合在一起的，即由两个Ostα–Ostβ异源二聚体构成（图1D，E）。其中，Ostα亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式（图1F），该折叠方式与已知的任何转运蛋白家族均无显著同源性；而Ostβ亚基则贡献了一条跨膜螺旋，与Ostα的第七个跨膜螺旋紧密相邻，“并肩”稳定了蛋白的核心架构。这一独特的结构解释了Ostα/β单独被归类为SLC51蛋白家族的原因。

图2. Ostα/β侧向底物结合口袋及通道

结构分析进一步揭示，在靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽。该沟槽由一个富含半胱氨酸的胞内环区构成，并发生了广泛的棕榈酰化修饰（图2A，C）。这种独特的脂质修饰与疏水氨基酸共同营造了一个适合两亲性固醇分子结合的局部微环境。研究团队成功解析了Ostα/β分别与两种生理性底物–牛磺石胆酸（TLCA）（图2B）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）——结合的高分辨率复合物结构。结构清晰地显示，沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241和R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，从而决定了Ostα/β对这类带负电荷底物的选择性。除了静态的底物结合位点，研究人员结合三维重构密度图及结构分析还在结构中识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道（图2D）。结合分子动力学模拟，研究预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位。

图3. Ostα/β 的电压敏感性转运

光有结构分析和推测还不够，研究团队还做了动态实验来验证转运过程，而且是首次利用胆汁酸衍生物带电荷的特性，用全细胞膜片钳技术，在表达 Ostα/β的细胞上，直接记录到了由底物（DHEAS）应用所引发的、膜电位依赖性的跨膜电流（图3）。这种方法能把胆汁酸的转运过程，转化为可监测的电信号，实现了实时、可控的观察。实验证实，Ostα/β作为一个易化扩散载体，其转运方向并非固定不变，而是由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定。具体而言，膜电位作为一个关键的调控因素，能够“偏置”转运的方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排。因而，膜电位并非被动背景参数，而是偏置双向转运方向的关键决定因素，使Ostα/β在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排。

上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授为该研究的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心博士后杨雪梅、上海交通大学医学院附属仁济医院博士后崔娜娜、中国科学院上海药物研究所助理研究员李天宇、原中国科学院上海药物研究所博士毕业研究生何欣恒为该论文的共同第一作者。