图 Rv3806c参与结核分枝杆菌细胞壁生物合成

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32394010、32394011）等资助下，上海科技大学张璐研究员团队、南开大学饶子和教授团队和英国伯明翰大学Gurdyal Besra教授团队合作，在解析抗结核分枝杆菌药物新靶标研究领域取得新进展。研究成果以“结核分枝杆菌磷酸核糖转移酶介导细胞壁前体合成的结构分析（Structural analysis of phosphoribosyltransferase-mediated cell wall precursor synthesis in mycobacterium tuberculosis）”为题，于2024年3月15日在线发表于《自然•微生物学》（Nature Microbiology）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01643-8。

　　结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的全球重大传染病，解析抗结核靶标分子的功能和机制是抗结核药物研发的关键。Mtb细胞壁中的膜蛋白磷酸核糖转移酶Rv3806c是细胞壁阿拉伯糖基供体DPA（beta-arabinosyl monophosphodecaprenol）合成通路的关键酶。DPA参与的细胞壁合成通路也被证实是一线抗结核药物乙胺丁醇（ethambutol，EMB）的作用位点，通过抑制DPA途径阻断细胞壁阿拉伯糖的合成是开发抗结核新药的理想途径之一。Rv3806c突变已被证实与高浓度EMB耐药相关，但其机制仍未可知。因此，Rv3806c被认为是通过抑制DPA途径发挥抗结核作用的新靶标，其功能机制研究有望为解决日益严重的结核病耐药难题提供新思路。

　　张璐研究员团队通过解析Rv3806c与其受体和供体复合物的结构，揭示了Rv3806c在Mtb质膜上催化磷酸核糖转移从而参与细胞壁合成的分子机制（图）。该工作提示Rv3806突变位点主要为Rv3806跨膜螺旋体6/7/8（TM 6/7/8）上的氨基酸，其中TM 6突变簇最多，且Rv3806c的突变位点均位于远离Rv3806c活性位点的细胞周质面，表明EMB作用下的Rv3806c耐药突变可能采用变构调节机制以介导EMB的临床耐药。

　　此项研究为系统性地理解Mtb独特复杂的细胞壁组装分子机制和EMB耐药机理提供理论基础，并为研发抗结核病新型靶向药提供了理论依据。