江大学医学院李晓明教授和张岩教授团队在大麻素受体机制研究方面取得进展
2024/03/27
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图 大麻素受体CB1在偶联Gi状态和偶联β-arrestin1状态的比较
在国家自然科学基金项目(批准号:82090030、82288101)等资助下,浙江大学医学院李晓明教授和张岩教授团队合作,在大麻素受体机制研究方面取得进展。研究成果以“大麻素1型受体耦联阻遏素蛋白的复合物结构揭示了偏向性信号转导机制(Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism)”为题,于2023年12月14日在《细胞》(Cell)杂志上在线发表。论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017。
大麻类药物通过作用于人体内G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)家族中的大麻素受体,尤其是大麻素1型受体(Cannabinoid receptor 1, CB1),发挥抗焦虑、抗抑郁、镇痛等功能。然而,靶向CB1的小分子药物开发面临着巨大的挑战。目前研究认为,在以GPCR为靶点的药物开发中,可以通过操控受体选择激活下游G蛋白信号通路或arrestin信号通路,引发下游不同的细胞级联响应,将大麻的治疗作用与副作用分离。但由于缺乏CB1与β-arrestin信号复合物结构,阻碍了CB1选择性信号转导机制的研究以及安全的靶向CB1的偏向性药物发现。
研究团队获得了高分辨率的3.1 Å大麻素受体CB1和下游信号分子β-arrestin1的冷冻电镜复合物结构。相比于G蛋白结合状态,β-arrestin1结合状态的CB1存在三大差异:激动剂在配体口袋向下插入得更深,“双拨动开关”的额外向下偏转,及第六个跨膜区TM6在胞内向外打得更开,显示CB1是研究GPCR选择性信号转导机制的合适受体。进一步研究发现,决定CB1选择激活下游G蛋白通路和β-arrestin通路的关键在于“双拨动开关”。双拨动开关的额外向下打开为激动剂提供了向下插入更深的空间,同时,激动剂额外向下插入的构象稳定了“双拨动开关”向下的偏转,有利于TM6向外打开招募β-arrestin1(图)。
该研究成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1的β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构,阐明了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素以及下游G蛋白和β-arrestin选择性信号转导机制,有助于设计偏向性CB1小分子,为开发治疗抑郁症、焦虑症和疼痛的新药提供了潜在靶点。
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