图 “多细胞招募”的生物正交嵌合体靶向实体瘤免疫微环境

　　在国家自然科学基金项目（批准号：21432002、21521003、T2288102、82150005、32122035、82274034）资助下，北京大学陈鹏教授与本校席建忠教授、中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授、南京大学李颜教授和北京大学第三医院林坚研究员合作，开发了一种“多细胞招募”的生物正交嵌合体，靶向实体瘤免疫微环境。相关成果以“多特异性嵌合体用于肿瘤免疫微环境靶向的整合免疫疗法”（Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment）为题，于2024年11月5日在《细胞》（Cell）上发表。论文链接为：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01198-X。

　　免疫疗法为癌症治疗带来了革命性改变，大部分免疫疗法在血液瘤中效果显著，然而在实体瘤中响应率低、治疗效果差。其主要原因在于实体瘤存在复杂且高度异质的肿瘤免疫微环境，多种类型免疫细胞协同影响免疫治疗效果。理想条件下，开发出能同时调动多种免疫细胞的治疗策略，将极大提高实体瘤治疗效果。然而传统免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、双/多特异性抗体等，大多只针对单一类型的免疫细胞发挥作用。因此，亟需开发一种方法能够同时招募多种免疫细胞对抗肿瘤。

　　针对以上问题，该团队开发了一种高度模块化的生物正交嵌合体平台，该平台利用其发展的多特异生物正交偶联臂（T-Linker）精准整合多种药物分子，从而构建各种类型的多特异性生物正交嵌合体（Multi-TAC），用于同时招募T细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）以及髓系免疫细胞等，靶向实体瘤免疫微环境。该团队系统地研究了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC嵌合体，其通过介导“肿瘤细胞-T细胞-DC”三者的直接相互作用，同时激活了肿瘤组织中T细胞和DC，逆转肿瘤免疫微环境，诱导肿瘤特异性免疫响应，最终显著提高了实体瘤免疫治疗效果。该研究为肿瘤免疫治疗提供了一种全新的思路。