近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室徐涛教授课题组在二聚环色胺生物碱全合成方面取得新进展。相关研究成果以“Asymmetric Total Synthesis of (−)-Psychotriadine Featuring [3,3]-Rearrangement and Stereo-Controllable Ring-Contraction”（以[3,3]-σ重排和立体可控环收缩为特征实现(−)-Psychotriadine的不对称全合成）为题，发表在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society（《美国化学会志》）。

自1888年分离获得腊梅碱至今，人类对于二聚环色胺类生物碱的研究持续了137年。这一家族分子的结构与活性吸引着全球科学家的广泛关注。其中具有哌啶并吲哚啉骨架的天然产物Psychotriadine是该家族分子中结构独特至今尚未有分离报道的唯一家族成员。围绕这一分子有多个关键科学问题悬而未决：1) 天然产物Psychotriadine的绝对构型是什么？ 2) 其生源合成类似物Tetrahydropsychotriadine是否存在，我们能否在分离之前实现全合成？ 3) 这些化合物具有怎样的生物学功能？ 4) 是否可发展基于非对称设计的合成新策略，对于Psychotriadine具有的相邻全碳季碳手性中心以及两个脒基结构凝聚起来的6/5/6/6/5/6稠环结构，实现简洁高效不对称的全合成。

图1 代表性的二聚环色胺生物碱家族成员

研究团队从简单原料色胺出发，仅需12步即可高效完成256毫克天然产物(−)-Psychotriadine的对映选择性全合成，通过X射线晶体学分析确定其绝对构型，为解析天然Psychotriadine的构型提供了关键依据。此外，研究团队进一步通过立体选择性还原合成了生物同源物Tetrahydropsychotriadine，证实了同系物的可及性和生源假说。由于物质本身难以获取，导致Psychotriadine及其同系物的生物活性研究从未被涉足，研究发现合成中间体S-10与10能够作为高效的肝X受体（LXRs）激动剂，显著上调ABCA1和APOE的蛋白表达水平，展现出作为治疗阿尔茨海默症药物先导化合物的良好潜力。

图2 psychotriadine的合成与生物学功能解析

团队合影（中间右侧为徐涛教授）

该论文的第一完成单位是中国海洋大学，通讯作者徐涛教授是国家“海外高层次青年人才”、国家优青基金获得者。文章共同第一作者是医药学院博士生杨庆星、欧阳晗依以及医药学院毕业生于海勇博士，硕士生李法顺也参与了相关研究。