图 IRE1α-PGC1α信号轴对米色脂肪细胞活化的负反馈调控作用示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：31690102）等资助下，武汉大学刘勇教授团队揭示了内质网应激响应通路抑制脂肪棕色化的作用机制。研究成果以“脂肪细胞IRE1α促进PGC1α mRNA降解并抑制适应性产热（Adipocyte IRE1α promotes PGC1α mRNA decay and restrains adaptive thermogenesis）”为题，于2022年9月19日发表在《自然代谢》（Nature Metabolism）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00631-8。

　　脂肪组织在机体能量稳态调控中发挥重要功能。在低温或肾上腺受体激动剂刺激等条件下，脂肪组织发生代谢性重塑，通过提升定位于线粒体的解偶联蛋白（Uncoupling Protein 1, UCP1）的表达，增强机体的适应性产热能力，以维持机体体温平衡。脂肪组织的产热效力与机体肥胖及相关代谢综合征具有明显的负相关性，促进脂肪组织的产热活性具有抗击肥胖和糖尿病等相关代谢性疾病发生发展的潜在转化前景。

　　在真核细胞中，内质网应激感应蛋白IRE1是定位于内质网的跨膜蛋白，兼具蛋白激酶和核糖核酸内切酶活性。在应激条件下，IRE1通过内切酶活性调控转录因子XBP1s的产生，同时促进特定基因mRNA的降解。哺乳动物中，IRE1α在不同代谢组织中感应机体的营养代谢状况，参与调节多种代谢过程。

　　刘勇教授课题组研究内质网应激与产热脂肪功能异常之间的联系，通过构建脂肪细胞中IRE1α特异性敲除小鼠（AKO）模型，发现IRE1α蛋白缺失的米色脂肪细胞具有更高的UCP1蛋白表达水平、线粒体活性和脂质氧化能力。进一步代谢表型研究显示，AKO小鼠能够抵御高脂饮食诱导的肥胖及糖脂代谢紊乱，IRE1α小分子抑制剂也能够显著改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢功能。

　　此项研究表明了内质网应激感应蛋白IRE1α信号通路对米色脂肪细胞活化的负反馈调控作用，揭示了IRE1α在脂肪组织代谢重塑中的重要功能，为靶向IRE1α抑制肥胖及相关代谢性疾病提供了新的理论依据。