近日，山东大学齐鲁医院急诊科徐峰教授与山东大学药学院姜新义教授合作，成功开发了一种基于脂质纳米粒（LNPs）的巨噬细胞原位重编程递送系统用于治疗心肌纤维化。通过靶向调控Legumain（Lgmn）协同增强嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-MΦ）的胞葬功能，显著提升心肌梗死后纤维化治疗效果。研究成果以“Legumain in Situ Engineering Promotes Efferocytosis of CAR Macrophage to Treat Cardiac Fibrosis”为题发表在国际知名期刊Advanced Materials（中科院1区，5年IF=30.2）。徐峰教授、姜新义教授与齐鲁医院急诊科陈玉国教授为共同通讯作者，博士后刘泽娟、陈晨和张玉霖为共同第一作者，山东大学为第一作者和独立通讯作者单位。

心肌梗死后梗死部位过度纤维化是诱发心力衰竭并最终导致患者死亡的重要原因。心脏成纤维细胞（CFs）异常增殖与活化，并分泌大量细胞外基质（ECM），驱动心肌组织僵化与功能丧失。尽管CAR-MΦ疗法通过特异性清除活化的CFs展现出巨大的抗纤维化潜力，但梗死区大量凋亡细胞引发的胞葬作用超负荷，严重削弱其吞噬效能与治疗持续性，限制了其临床转化。

针对这一挑战，研究团队创新性地提出了“胞葬增强型CAR-MΦ原位重编程”策略。具体而言，研究团队基于自主研发的巨噬细胞靶向LNPs递送系统，将编码调控吞噬溶酶体形成的溶酶体半胱氨酸蛋白酶与抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR的双mRNA递送至梗死区，从而实现了巨噬细胞在体重编程，原位生成了“胞葬增强、靶向FAP的CAR-MΦ”，实验结果显示，该策略显著提升了CAR-MΦ对活化CFs的特异性吞噬能力；在机制上，Lgmn过表达通过促进LC3-II依赖性吞噬溶酶体的形成和钙离子富集，从而提升了吞噬溶酶体的降解效能，有效增强了CAR-MΦ的胞葬功能；最终，在MI小鼠模型的验证实验中发现，Lgmn工程化的CAR-MΦ显著缩小了心脏的梗死面积，有效减轻心肌纤维化，并改善心脏功能。

该研究首次阐释了Lgmn能显著增强CAR-MΦ细胞治疗的胞葬功能，从而提升其抗纤维化效能，为原位生成CAR‐MΦ治疗心肌梗死后等的纤维化提供了崭新策略。该策略有望推广应用于肝纤维化、肺纤维化等其他纤维化疾病的免疫治疗，为解决纤维化相关疾病提供了全新的解决思路。该研究工作得到了国家自然科学基金、博士后基金、山东省自然科学基金等项目的资助，并已申请发明专利1项，正积极推进临床转化研究。