近期，清华大学药学院王钊教授课题组通过研究发现SIRT6缺失会导致小鼠卵巢发育异常，包括初情期、动情周期的中断，次级卵泡和窦泡卵泡数量显著减少，卵巢基质中的胶原蛋白显著降低等。这一作用主要是通过影响胶原合成相关赖氨酸羟化酶PLOD1的表达以及雌激素的合成实现的。

SIRT6是保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖脱乙酰酶的哺乳动物sirtuin家族的关键成员。研究表明，SIRT6可以调节新陈代谢、DNA损伤修复和衰老。有报道称，SIRT6在老龄小鼠卵巢中表达水平显著降低，且SIRT6水平与卵巢储备能力呈正相关，提示SIRT6可能是卵巢衰老的潜在标志物。既往研究表明，热量限制（calorie restriction，CR）可延长雌性大鼠的繁殖寿命，维持卵泡储备，延缓成年大鼠卵巢功能衰竭，其作用被发现与mTOR信号的衰减和卵巢SIRT1和SIRT6等底物FOXO3a和NRFI11水平的升高有关。在大鼠中，烷基化剂引起的卵巢损伤导致SIRT1、SIRT3和SIRT6表达下降，可通过白藜芦醇或热量限制等激活sirtuin表达的方法加以抵消。此外，SIRT6在调控卵母细胞减数分裂过程也发挥了重要作用，SIRT6的缺失会导致卵母细胞纺锤体形态和染色体排列的破坏。然而，SIRT6在卵泡维持中发挥作用的分子机制尚未被完全阐明，其对卵巢颗粒细胞及卵巢间质的影响尚不清楚。

胶原蛋白是一大类糖蛋白，是组织的结构基石，是细胞外基质（ECM）的主要成分，对卵泡的发育非常重要，有助于卵泡液的形成，过滤可溶性物质，并为组织提供刚性或弹性的机械支持。既往研究表明，基质缺乏会抑制颗粒膜的去极化转化，导致卵泡发育迟缓。例如甲状腺功能减退导致雌性大鼠生殖功能障碍，其主要作用机制是下调胶原生物合成途径第一步关键酶（Plod1、Plod2和Plod3）的表达，进而干扰卵巢胶原生物合成。在卵泡发育过程中，随着卵泡壁的扩大，卵泡壁会发生不断的重塑，Plod基因的下调会抑制新胶原的形成，导致胶原状态和卵巢结构的整体紊乱，导致卵泡发育异常，同时也影响类固醇的合成。该项研究显示，SIRT6 缺失会导致小鼠卵巢发育异常，包括初情期、动情周期的中断，其卵巢中大部分卵泡停滞在初级卵泡阶段，卵巢间质中胶原蛋白表达显著降低。在SIRT6缺失的颗粒细胞和卵巢中，胶原蛋白合成相关基因Plod1的mRNA及蛋白水平均显著下调。ChIP实验证明SIRT6直接与Plod1基因结合并调节其表达，这表明SIRT6缺失通过下调Plod1表达和胶原形成导致卵泡发育不全。

SIRT6调节卵泡发育的分子机制示意图

该研究证实了SIRT6对卵泡发育的影响，并揭示了SIRT6通过影响胶原形成参与卵泡发育，提示SIRT6是卵巢发育和胶原形成的重要靶标。该研究有助于我们更深入地了解卵巢的发育过程，为卵巢早衰及其他功能障碍相关疾病的机制提供理论依据，有助于发现更为有效的改善卵巢健康状况的新干预措施。

相关研究成果于11月7日以“SIRT6缺乏通过影响Plod1表达抑制胶原蛋白的形成导致卵巢发育不全”（SIRT6 deficiency causes ovarian hypoplasia by affecting Plod1-related collagen formation）为题在衰老领域专业期刊《细胞衰老》（Aging Cell）上发表。

清华大学药学院王钊教授为论文通讯作者，课题组已出站博士后李丽媛、2021级博士生花瑞为论文共同第一作者。课题组成员胡凯强、陈辉玲、尹月淼等，以及清华大学药学院刘清飞副教授、清华大学医学院裘莹副教授、清华大学医学院李雪高级工程师、复旦大学刘上峰教授为该课题提供了重要帮助。研究得到国家自然科学基金、国际科技合作重点项目等的支持。