图 外源性脯氨酸通过改变LTi的代谢、转录和表观遗传学过程促进肠道稳态

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32170896、31770957）等资助下，北京大学钟超研究员团队在外源性脯氨酸对肠道稳态调控研究领域取得新进展。研究成果以“外源性脯氨酸摄入通过活化淋巴组织诱导细胞促进肠道稳态（Proline uptake promotes activation of lymphoid tissue inducer cells to maintain gut homeostasis）”为题，于2023年10月19日在线发表于《科学·代谢》（Nature Metabolism）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00908-6。

　　炎症性肠病（IBD）的发生与肠道免疫平衡紊乱密切相关，固有淋巴细胞（ILCs）是维持肠道稳态的重要调节细胞。三型固有淋巴样细胞（ILC3s）作为富集于哺乳动物肠道的淋巴细胞亚群，通过分泌效应细胞因子IL-22作用于肠上皮细胞发挥免疫调节作用，其异常活化会影响肠道炎症的发生发展。肠道组织中富含饮食或菌群来源代谢物，对免疫细胞活化及应答具有重要调节作用。然而，各种营养素在ILC3中的精准调节作用及其潜在机制仍不完全明确。因此系统探究肠道ILC3代谢特征对于解析肠道稳态调节机制十分必要。

　　钟超研究员课题组通过转录组和代谢组学整合分析发现肠道ILC3亚群淋巴组织诱导细胞（LTi）中脯氨酸代谢较为富集，并且LTi特异性表达脯氨酸高亲和力转运体Slc6a7，提示外源脯氨酸摄入、代谢对LTi功能具有重要调节作用；利用脯氨酸缺失饲料喂食小鼠或者Slc6a7基因敲除小鼠导致LTi细胞活化功能受损，IL-22表达降低，加重葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎；相反，通过饮水额外添加脯氨酸可以有效缓解DSS诱导的结肠炎。随后课题组通过对野生型及Slc6a7基因敲除小鼠的肠道LTi细胞进行RNA-Seq测序分析发现脯氨酸摄入不足使其分解代谢产生的ROS明显降低；进一步机制研究表明Slc6a7缺乏导致LTi中转录因子C/EBPβ和组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达显著下调。C/EBPβ能够与IL-22基因启动子区域直接结合促进其转录；同时，C/EBPβ还可结合于Kdm6b（JMJD3编码基因）转录调控区域通过降低IL-22基因位点附近的H3K27me3表观遗传修饰水平，促进IL-22表达。C/EBPβ表达下调从转录水平和表观遗传水平方面调控使IL-22的表达减少。

　　本项研究揭示了外源脯氨酸优化肠道LTi活化状态，促进其发挥减轻肠道炎症、维持肠道稳态的作用机制，为未来临床IBD的治疗提供了新的方向和思路。