宿主和病原体之间存在复杂的“攻防博弈”和“协同进化”，这是所有生命体与病原体相互作用的永恒主题。其中的核心机制与理论模型一直是生命科学领域研究的热点。在复杂的宿主-病原互作体系中，病原体往往通过多种效应因子（effectors）负向调控宿主的天然免疫反应，而宿主则通过多样的免疫机制抵御病原入侵。

近年来，cGAS-STING天然免疫信号通路被证实是机体感知胞内双链DNA并激活I型干扰素免疫应答的关键通路。该通路的核心组分常受到病原体多种免疫负调控机制的抑制。其中，cGAMP作为cGAS-STING通路的第二信使，能够被病原体分泌的cGAMP降解酶所分解，例如痘病毒的效应蛋白Poxin。在此基础上，领域内提出了一个重要假设：病原体入侵是否会诱导宿主自身产生cGAMP降解酶？

近日，清华大学药学院张从刚团队发现，各种常见的病毒（包括HSV-1、PRV、VACV、VSV、SeV等DNA病毒和RNA病毒）都能够诱导鞘磷脂磷酸二酯酶酸性样蛋白3B（SMPDL3B）在各种不同细胞和小鼠中的稳定表达；同时研究团队发现，各种常见的靶向细胞膜的转染试剂（比如PEI和Lipofectamine）和脂质体（比如LNG）同样能够诱导SMPDL3B的表达和积累。SMPDL3B是一种GPI锚定的膜定位蛋白（同样的TLR4通路中的CD14也是一种GPI蛋白），它能够通过内吞途径被降解，从而维持非常低的蛋白表达。在此基础上，研究团队通过系统的实验结果，提示SMPDL3B作为一种此前研究较少的GPI锚定蛋白，可感知病毒入侵时和膜扰动时的细胞膜完整性变化，进而被稳定表达发挥作用。

研究团队进一步证明，功能层面，DNA病毒诱导的SMPDL3B可促进病毒感染；而在体外实验和小鼠模型中，SMPDL3B缺失均会抑制病毒增殖。此外，SMPDL3B能够抑制DNA病毒诱导的cGAS-STING信号通路及下游天然免疫应答。机制上，研究团队证实SMPDL3B具备cGAMP水解酶活性，病毒通过诱导SMPDL3B表达减弱cGAS-STING信号，进而增强自身感染。结构与功能分析进一步表明，cGAMP诱导的SMPDL3B二聚化是其水解酶活性的关键。与此一致，破坏二聚化的突变体可显著降低SMPDL3B水解cGAMP的能力。后续功能实验证实，SMPDL3B在体外和体内均可高效降解cGAMP。单纯疱疹病毒（HSV-1）感染后，SMPDL3B缺失会导致cGAMP积累增加，并放大cGAS-STING信号，进而降低病毒的增殖。综上，该研究揭示了SMPDL3B是一种响应膜完整性的宿主cGAMP水解酶。该研究揭示了一种新型病毒免疫逃逸策略，同时阐明了通过SMPDL3B介导的cGAMP水解来调控cGAS-STING信号的负向调节机制。

病毒侵染诱导的GPI蛋白SMPDL3B抑制cGAS-STING天然免疫

该研究揭示了一条此前未被发现的调控通路：宿主酶SMPDL3B通过降解cGAMP，将普遍存在的膜应激与cGAS-STING天然免疫信号调控关联起来。该发现不仅拓展了对感染过程中天然免疫调控机制的认知，也为感染、炎症及自身免疫性疾病等相关领域的研究提供了新的视角。值得注意的是，SMPDL3A与SMPDL3B这两种蛋白酶分别在不同刺激条件下被激活：SMPDL3A响应LXR脂代谢信号，而SMPDL3B则响应细胞膜完整性改变信号；这一现象体现了机体在动态过程中实现稳态和系统性调控的机制。

研究成果以“病毒感染介导细胞膜完整性改变，激活SMPDL3B通过降解cGAMP负调控cGAS-STING免疫信号”（Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation）为题，于10月31日发表于《免疫》（Immunity）。

清华大学药学院研究员张从刚为论文通讯作者，张从刚课题组博士后王志萌、2021级博士生侯燕飞为论文第一作者。

研究得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、清华-北大生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、山西医科大学-清华大学前沿医学协同创新中心、清华大学自主科研笃实专项的资助。