基础医学院胡小玉课题组合作发现上皮间肥大细胞功能
2024/04/25
458相较于多群备受关注的免疫细胞，肥大细胞在近年来的免疫学研究中似乎遭到了相对的忽视。而关于肥大细胞的功能研究也常常拘泥于已知范式中，比如免疫学教科书与各种综述论文通常将肥大细胞功能等同于IgE介导的脱颗粒行为。然而在进化历程中肥大细胞的出现早于最原始的获得性免疫系统2亿余年，这一事实提示肥大细胞必然具备与IgE无关的功能，而这些功能很可能是肥大细胞存在的基本特性。
4月12日，清华大学基础医学院胡小玉教授课题组在《免疫》（Immunity）杂志在线发表了题为“上皮间肥大细胞驱动gasdermin C介导的二型免疫反应”（Intraepithelial mast cellsdrive gasdermin C-mediated type 2 immunity）的研究论文。该文章以定植于肠道上皮中的一类特殊肥大细胞群体为研究对象，揭示了这群肥大细胞在二型免疫反应中所起的重要作用，并阐述了这群肥大细胞与上皮细胞相互作用，激活上皮细胞中的Gasdermin C蛋白，从而介导二型免疫关键细胞因子IL-33分泌的多细胞互作链条。
其实早在1919年，一位德国病理学家已经在包括猫、狗和绵羊等物种的肠道上皮中观察到了嵌于上皮细胞之间肥大细胞。然而，这群定植于上皮中的肥大细胞功能一直未知。课题组在研究二型免疫反应过程中，使用寄生虫感染模型，也观察到了这群上皮间肥大细胞（intraepithelial mast cell，IEMC）（图1A）。他们使用b7整合素等分子标记物，成功从肠道中分离出了IEMC，检测了IEMC基因转录组和表观遗传组等特性，提示此类细胞很可能积极参与细胞间互作。这一分子图谱分析结果也与IEMC体内定位相吻合，于是研究下一步聚焦于IEMC与上皮细胞互作。研究人员进一步发现IEMC可以通过生成纳米微管等方式，将IEMC中特有的蛋白酶Mcpt1等物质传递给上皮细胞，从而实现IEMC与上皮细胞之间的直接相互作用。值得一提的是，此类互作不依赖于IgE，可以在体外由仅有IEMC和上皮细胞的共培养体系完全重构（图1B）。
图1.IEMC紧密排列在肠道上皮中，并与上皮细胞相互作用
随后的关键问题是IEMC输送到上皮细胞中的物质发挥了怎样的生物学功能。经过摸索，研究人员发现IEMC可以介导肠道上皮细胞内Gasdermin C（Gsdmc）蛋白的切割激活；在肥大细胞缺失的小鼠中，上皮细胞中的Gsdmc则完全无法被切割（图2）。在具体分子机制的研究中，研究人员纯化了IEMC中特异性高表达的酶，与Gsdmc蛋白共孵育后发现，Mcpt1可以切割Gsdmc。他们同时使用了Mcpt1敲除小鼠模型，同样也发现Mcpt1缺失部分抑制了Gsdmc的切割。在免疫学功能方面，IEMC介导的Gsdmc激活促使上皮细胞内二型免疫关键细胞因子IL-33释放到胞外，促进ILC2激活，最终加强肠道内的二型免疫反应。这些结果发现了至少一个在体内具有切割Gsdmc活性的蛋白酶，阐述了一种Gsdmc在生理过程中的激活机制。
图2. 肥大细胞缺失（Kitw-sh/w-sh）小鼠肠道上皮细胞内的Gsdmc无法被切割
综上所述，这些免疫机制与生化手段相结合的研究揭示了肥大细胞的全新作用方式，即IEMC与上皮细胞相互作用构成肠道二型免疫反应中不可或缺的一步（图3）。该工作为肥大细胞及其相关的二型免疫反应机制研究打开了新思路。目前发表的研究仅仅是序幕，已经进化了6亿余年的肥大细胞留给我们太多的未知，利用现代先进技术手段重新认知与定义这群古老的细胞势在必行，也许在不远的将来会带给我们更多惊喜。
图3.IEMC介导肠道上皮细胞中的Gsdmc切割并激活下游二型免疫反应
该研究由清华大学基础医学院胡小玉课题组与北京生命科学研究所邵峰课题组合作完成。胡小玉为论文的通讯作者，胡小玉课题组博士后杨柳与邵峰课题组博士后何华斌为论文共同第一作者。清华大学生命科学学院/免疫学研究所刘万里教授对研究给予了大力支持。研究得到科技部、国家自然科学基金委、清华大学-北京大学生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所和广州实验室的资助。
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