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我国学者在trans-AT聚酮合酶的生物合成作用机制研究方面取得进展

2025/06/01

我国学者在trans-AT聚酮合酶的生物合成作用机制研究方面取得进展

图 trans-AT聚酮合酶在Lankacidin类天然产物生物合成中的独特迭代作用方式

  在国家自然科学基金项目(批准号:81925033)等资助下,南京大学戈惠明教授、谭仁祥教授和张博副教授研究团队,在trans-AT聚酮合酶的生物合成作用机制研究方面取得进展。研究成果以“Lankacidin类天然产物生物合成中trans-AT聚酮合酶的独特作用机制研究(Insight into the role of a trans-AT polyketide synthase in the biosynthesis of lankacidin-type natural products)”为题,于2024年10月发表于国际学术期刊《自然•合成》(Nature Synthesis)杂志。论文链接:https://www.nature.com/articles/s44160-024-00599-1。

  Lankacidin类天然产物是含大环内酯结构的聚酮肽杂合类天然产物,具有抗菌、抗肿瘤等活性,是由trans-AT聚酮合酶(trans-AT PKS)合成。前人研究发现,在lankacidin类天然产物的生物合成过程中,四个trans-AT聚酮合酶模块却负责八轮聚酮骨架的延伸,因此学术界长久以来认为该trans-AT PKS进行了未知的迭代作用,但一直没有找到证据。

  该研究团队通过蛋白质异源表达和体外生化反应,成功重建了整个trans-AT聚酮合酶生物合成途径,搭建了体外生成系统。通过化学合成潜在中间体、体外重构和捕获生物合成中间体,阐明了trans-AT聚酮合成酶在lankacidin类天然产物生物合成中的特殊迭代作用。此外,还对trans-AT PKS中跨模块作用的MT结构域、冗余的KS-ACP结构域等进行了功能表征。以经典I型聚酮的“模块化思维”对trans-AT聚酮合酶进行拆分和重构,并体外对新产生的模块化trans-AT PKS进行功能验证。将全部trans-AT聚酮合酶进行融合,产生出~763 KDa的重组酶并在大肠杆菌中实现了相应天然产物的生产,为trans-AT PKS的特殊迭代作用过程提供了直接实验证据。进一步研究表明,CheC酶具有独特的KR–MT–ACP–ACP–KS–DH结构域,这一结构不仅能够与前后的trans-AT聚酮合酶线性协作,构成完全功能的模块,而且还能通过潜在的环形结构自行组装成一个非常规模块,促进生物合成过程中多轮聚酮延伸(图)。

  该研究挑战了传统的线性聚酮合酶的合成机制,揭示了trans-AT聚酮合酶在生物合成中的新功能,为未来trans-AT聚酮合酶的合理设计和工程化改造提供了新的思路,也为聚酮肽杂合类天然产物的新药研发提供充足原料。


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