图 XPR1响应焦磷酸肌醇开放磷酸通道并介导磷酸外排的机制模式图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82072468、82272519）等资助下，上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹研究员团队与中国药科大学于烨教授团队合作，在细胞磷酸代谢信号感知与稳态调节机制研究方面取得进展。研究成果以“磷酸通道XPR1受肌醇焦磷酸门控的结构基础（Structural basis for inositol pyrophosphate gating of the phosphate channel XPR1）”为题，于2024年9月26日在线发表于《科学》（Science）杂志。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3252。

　　磷是生命的重要元素，在生物体内主要以游离磷酸根或磷酸衍生物的形式存在。磷酸参与构成多种生命物质，包括核酸、磷脂以及无机基质重要成分羟基磷灰石。此外，磷酸还通过高能磷酸键的形式储存与释放能量，并以通过磷酸化生物分子来参与信号转导。作为生命活动的核心化学基团，磷酸的代谢与稳态对于生物体至关重要，其在细胞内的稳态失衡可造成多种病变，包括骨软化症、成骨发育不全与软组织钙化等。然而，细胞如何感知磷酸异常积累并进行磷酸排放的应答过程目前机制尚不明确。

　　该研究团队利用冷冻电镜技术，完成了磷酸外排转运蛋白异嗜与多嗜性逆转录病毒受体1（xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1, XPR1）结合焦磷酸肌醇状态下的结构解析，发现XPR1的开放构象中存在一个跨膜的磷酸通道结构，同时发现XPR1上除了捕获磷酸肌醇与焦磷酸肌醇的经典结合位点外，还存在一个对焦磷酸肌醇高选择性的位点。焦磷酸肌醇是在磷酸肌醇的基础上生成的代谢信使分子，其水平的提高是细胞内磷酸积累的信号。该团队通过全细胞膜片钳和单通道记录技术证明了XPR1可以响应焦磷酸肌醇而开放，产生典型的磷酸电流。XPR1在细胞内发生磷酸积累的情况下，利用离子通道允许离子快速通过的性质，迅速做出响应进行通道开放，实现人类细胞内磷酸稳态的再平衡（图）。

　　该研究揭示了细胞通过XPR1来感知磷酸积累信号并及时将其向外排放的分子机制，为进一步深入研究磷酸代谢异常相关疾病提供了研究基础。