近日，中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授、唐爱辉教授课题组与附属第一医院神经外科程传东主任合作，成功创建了迄今为止最大规模的胶质母细胞瘤（GBM）单细胞和空间组学图谱，系统解析了GBM肿瘤及微环境细胞群落的空间分布、互作和时空演化规律。研究成果以“Spatial and single-cell characterization of human glioblastoma tumor microenvironment reveals malignant cellular communities”为题，4月16日在国际知名学术期刊《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上在线发表。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、恶性程度最高的原发性脑肿瘤，具有高度复杂的细胞组成，并表现出显著的患者间及肿瘤内异质性。尽管已有研究鉴定了微环境中的特定细胞类型及其相互作用，但仍缺乏对肿瘤组织中不同细胞的空间组织方式及其协同作用机制的系统性刻画，而这对实现GBM的精准诊断与靶向治疗具有重要意义。

研究团队基于100例原发性GBM患者的大样本队列，整合空间转录组、单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）、空间蛋白染色及Patch-seq等多组学数据，系统构建了GBM细胞群落的空间结构与互作全景图谱。通过对单细胞与空间转录组数据进行整合分析，团队鉴定出4种在细胞组成、基因表达及细胞互作模式上具有保守特征的细胞集群，并将其定义为“细胞群落”（Cellular Community，简称CC）。进一步，利用自主研发的多轮原位杂交成像技术（BASSFISH）与多重蛋白免疫荧光染色实验（PhenoCycler），研究者在单细胞分辨率下验证了细胞间的共定位关系。

具体而言，研究鉴定出两类在功能状态与空间分布上显著不同的间充质样（MES-like）肿瘤细胞亚群—MES-Hyp与MES-Ast。其中，MES-Hyp与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群TAM5-GPNMB在CC-1群落中共定位，并通过释放VEGFA等分子诱导TAM表型转变，进而促进肿瘤发展；而MES-Ast则与血管细胞在CC-2群落中共定位，通过释放TGF-β2促进肿瘤血管重塑。此外，通过细胞互作分析及Patch-seq实验，研究还发现神经元在CC-3群落中与少突胶质前体细胞样（OPC-like）肿瘤细胞直接形成突触连接，将GBM微环境中细胞间的互作精度推广到了细胞亚型层面。

多组学解析GBM细胞群落（简称CC）的组成、互作和空间分布

上述研究整合多种前沿单细胞组学技术，通过生物信息学、肿瘤学与神经生物学的深度交叉，系统刻画了GBM微环境中的恶性细胞群落的空间分布、互作和时空演化规律，极大地拓展了对GBM微环境的认知。该研究充分体现了学科交叉在现代生物医学研究中的重要价值。未来，研究团队将进一步推进单细胞空间转录组成像技术及相关算法的发展，并应用于基础研究与临床转化，为GBM等重大疾病的诊断和治疗提供新的技术手段和理论依据。

该研究由瞿昆教授、唐爱辉教授、程传东主任、李守振博士共同指导并担任通讯作者，副研究员林俊、博士生陈春鹏为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发专项、安徽省科技重大专项等多项资助，中国科学技术大学超级计算中心及生命科学学院生物信息学中心为项目提供了关键计算资源支持。