图 利用体内细胞衰老的谱系示踪及功能研究技术揭示不同细胞类型衰老细胞特定功能

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82088101、91849202）等资助下，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员团队在细胞衰老的谱系示踪与功能研究方面取得进展。研究成果以“鉴定不同类型衰老细胞的特定功能（Identifying specific functional roles for senescence across cell types）”为题，于2024年10月4日在《细胞》（Cell）杂志在线发表，论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01069-9。

　　细胞衰老在胚胎发育、癌症、衰老和其他多种疾病等病理及生理过程中发挥重要作用，精准靶向体内衰老细胞对于揭示其在衰老和各种病理状况中的作用至关重要。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白p16Ink4a是研究细胞衰老广泛使用的标志物之一，众多研究利用p16Ink4a启动子的激活来识别体内衰老细胞，并构建了多种基于p16Ink4a的遗传小鼠模型。然而，目前的遗传策略都是非特异性针对所有衰老细胞，导致特定细胞类型衰老细胞的命运轨迹和病理生理作用尚不清楚。

　　研究团队构建了一种荧光报告基因小鼠品系p16-tdT，通过检测不同年龄段各器官中tdT的表达，发现tdT+细胞在不同器官中的类型具有多样性且随年龄增长比例显著增加。同时，这些tdT+细胞表现出衰老相关β-半乳糖苷酶活性明显升高、衰老相关分泌表型因子表达增加以及增殖能力降低等，这明确了p16Ink4a+细胞具有细胞衰老表型。研究团队开发了一种新的遗传系统Sn-cTracer（Senescent cells-Creinduced-tracer），实现以细胞类型特异性的方式对p16Ink4a+细胞进行不间断记录和遗传清除。研究发现清除p16Ink4a+内皮细胞后，肝组织向促纤维化环境转变，表现为成纤维细胞和间充质细胞增殖增强，导致肝纤维化程度加剧。此外，研究人员还通过细胞类型特异性地调控p16Ink4a+细胞中基因表达，在肝纤维化模型中实现p16Ink4a+内皮细胞中过表达血管内皮生长因子受体2，结果发现小鼠肝脏内皮细胞具有较强的细胞增殖能力和血管新生能力，且衰老相关分泌表型表达减弱，小鼠的肝纤维化程度显著减轻（图）。

　　该研究基于双同源重组酶系统建立了体内细胞衰老的谱系示踪及功能研究技术，系统探讨了肝脏损伤和修复过程中不同细胞类型衰老细胞的命运轨迹及其特定作用。这一研究工作不仅为肝脏疾病的临床治疗提供新的研究方向和理论依据，也为衰老领域和再生医学研究提供了新的技术路径与方法。