图 新辅助化疗或PARP抑制剂重塑HRD肿瘤免疫微环境的机制

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82372928、82373332、82272707、82072889、81974405、81772787）等资助下，华中科技大学高庆蕾教授、方勇教授和马丁教授团队联合美国M.D. Anderson癌症中心梁晗教授团队在卵巢癌免疫治疗方面取得进展，研究结果以“卵巢癌新辅助PARPi或化疗揭示eTreg细胞为HRD肿瘤新靶点（Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors）”为题，于2024年7月5日在《细胞》（Cell）杂志上在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.013。

　　卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer, HGSOC）占比最高（占比70%）、恶性程度也最高。目前标准的治疗方案仍为铂类药物为主的新辅助化疗，虽然患者早期响应率较高，但容易发生耐药，五年生存率仅30%。同源重组修复缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）在卵巢癌中存在较为普遍，与肿瘤细胞对PARP抑制剂（PARPi）的敏感性增加有关。然而，HRD及其相关治疗对肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的影响尚不明确。

　　基于一项前瞻性临床试验（NANT, NCT04507841），该团队利用单细胞基因表达和T细胞受体分析发现：HGSOC中效应调节性T细胞（effector regulatory T cells, eTregs）是HRD和新辅助疗法的关键响应者，并与其他肿瘤反应性T细胞，特别是终末耗竭型CD8+ T细胞（Tex）共同存在。TME中的干扰素信号参与上调癌细胞表面MHC II类分子和其他共抑制分子，进而驱动Treg和Tex的命运。在HRD-HGSOC小鼠模型中，无论是否使用PARP抑制剂，eTregs的耗竭都能显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的毒性，这突出了针对eTregs的治疗策略在HGSOC和其他HRD相关肿瘤中的潜力。进一步研究发现应用CCR8单抗或CD25单抗靶向清除eTreg并联合尼拉帕利治疗HRD类型HGSOC，可取得更加显著抑瘤效果（图）。

　　该研究从临床问题出发，解析了PARP抑制剂和含铂类化疗药物重塑HRD-HGSOC免疫微环境的机制，并发现HRD肿瘤的免疫治疗新靶点eTreg，为HRD肿瘤免疫治疗提供了新思路。