研究发现调控体细胞重编程的“变阻器”分子
2026/04/20
核受体作为一类可整合多种细胞信号的重要转录因子,在发育、代谢、免疫等过程中发挥着关键作用,但学界对其在体细胞重编程中的功能和机制尚不明晰。
近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院等科研团队,以诱导多能干细胞为模型,对小鼠核受体家族蛋白进行了系统性重编程活性筛选。结果发现,核受体RORA对体细胞重编程的调控呈剂量依赖性:低剂量下,RORA通过调节炎症屏障促进体细胞重编程;高剂量下,RORA通过控制WNT信号输出抑制体细胞重编程。该研究发现,转录因子作为“变阻器”而非简单“开关”调节细胞命运转变,并揭示了核受体调节在细胞命运塑造中的独特作用。
研究团队通过对小鼠49个核受体蛋白进行系统性的重编程活性测试,发现ROR亚家族(Rora、Rorb、Rorc)成员均能一致性提升重编程效率,其中Rora促进效果最为明显。剂量测试实验进一步发现,随着Rora表达量升高,重编程效率先升后降,呈现出清晰的“低剂量促进、高剂量抑制”效应。
研究团队还展开了Rora的结构和功能研究。团队通过结构域拆分发现,Rora的促进功能需依赖其DNA结合结构域与配体结合结构域,而其高剂量下的抑制效应则由N端结构域介导。在机制层面,研究团队通过整合RNA-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、IP-MS多组学数据,提出如下模型:低剂量下,Rora通过削弱IFN-γ相关免疫信号促进重编程效率;高剂量下,Rora则通过抑制WNT通路输出,导致重编程效率下降。该模型为理解Rora的剂量效应提供了机制线索。
该研究提出的转录因子作为细胞命运转变的“变阻器”而非简单“开关”的观点,拓展了学界对细胞命运调控的认知边界。研究成果提供了核受体剂量调节参与细胞命运转变的范式,为细胞命运精细调控和工程化改造提供了新思路。
相关研究成果发表在《干细胞报告》(Stem Cell Reports)上。研究工作得到国家自然科学基金委员会等的支持。
RORA在体细胞重编程中的双相剂量效应模型
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