图 天然产物Alchivemycin A的化学酶法合成

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22193073、92253305）资助下，北京大学雷晓光教授团队在天然产物的化学酶法合成领域取得进展，相关成果以“Alchivemycin A的化学酶法全合成（Chemoenzymatic total synthesis of alchivemycin A）”为题，于2024年6月25日在《自然•合成》（Nature Synthesis）上发表。论文链接为https://doi.org/10.1038/s44160-024-00577-7。

　　Alchivemycin A（1）是一种从植物来源放线菌的链霉菌TP-A0867的培养液中分离得到的新型聚酮类天然产物，拥有优异的抗菌和抗肿瘤活性。Alchivemycin A结构中独特的2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2 -oxazine（TDO）杂环结构是非常重要的药效基元。此外，其结构中还含有多羟基的十七元大环，以及高度官能团化的顺式氢化萘的片段，结构的复杂性给它的合成带来了巨大的挑战。雷晓光课题组开发了以后期酶法氧化和从头骨架构建为核心的化学酶法合成策略实现了alchivemycin A的全合成（图）。团队采用汇聚式化学合成的策略，从已知化合物2和3出发，使用烷基硼介导的Suzuki-Miyaura偶联、大环内酰胺化以及Lacey-Dieckmann缩合等关键反应，完成了含有tetramic acid结构的复杂非天然酶底物4的精准合成，并使用AvmO3和AvmO2两种酶对分子5中的环氧基团实现了高产率、高立体选择性和高区域选择性的构建。为了提高AvmO1对于非天然底物5的Baeyer-Villiger氧化反应的活性，团队基于理性设计的策略对AvmO1进行工程化改造，开发了突变体AvmO1-Y282R，该突变体能够显著提升对于非天然底物的反应活性，从而大幅提升了合成alchivemycin A的效率。

　　该工作凸显了后期酶法氧化的策略在高效合成具有高氧化态的复杂天然产物上的优势，并为未来利用化学生物学手段研究alchivemycin A的抗菌以及抗肿瘤的生物作用机制、开发新型药物分子奠定了坚实的基础。