我国学者在G-四链体的选择性调控领域取得进展
2025/06/02
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图 选择性靶向特定基因组G4结构的新策略
在国家自然科学基金项目(批准号:91856205、21820102009、22237006、22107098、22122704)资助下,中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队在G-四链体的选择性调控领域取得进展,相关成果以“CRISPR引导的G-四链体结合蛋白和配体靶向特定的DNA G-四链体(Targeting specific DNA G-quadruplexes with CRISPR-guided G-quadruplex-binding proteins and ligands)”为题,于2024年7月3日在《自然•细胞生物学》(Nature Cell Biology)上发表。论文链接为https://www.nature.com/articles/s41556-024-01448-1。
G-四链体(G-quadruplex, G4)是由富含鸟嘌呤(G)的DNA或RNA序列折叠形成的高级结构。G4已经被证明参与调节多种生物学过程,包括端粒维持、DNA复制、染色质重塑、转录、RNA剪接和翻译等过程。目前,利用G4稳定配体靶向G4结构已经成为一种新型的肿瘤治疗策略,但是由于G4配体缺乏对不同G4结构的选择性,极大地限制了其临床应用。另外,G4配体也缺乏G4的生物学功能选择性,从而无法精确定义G4与特定生物学过程之间的关系。因此,开发能够在特定基因组位点选择性操控G4折叠的技术对于其功能分析和疾病治疗应用至关重要。上述团队联合CRISPR技术和G4结合蛋白/配体开发出了一种可以选择性靶向特定基因组G4结构的新策略(图)。通过将G4稳定蛋白核仁素与dCas9相融合,可以特异性地在癌基因MYC、肌肉相关基因Itga7的启动子以及端粒区中稳定G4,分别导致细胞增殖停滞、成肌细胞分化抑制和细胞衰老。研究团队进一步通过生物素-亲和素系统将G4配体与dCas9蛋白相偶联,利用G4配体PDS和PDC稳定特定基因组位点的G4结构。与传统G4配体相比,该策略能精确地探究了新生G4的生物功能。
该研究开发了一种可以特异性靶向基因组G4结构的新策略,为活细胞筛选G4探针或G4候选药物开辟了一条新途径。
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