图 选择性靶向特定基因组G4结构的新策略

　　在国家自然科学基金项目（批准号：91856205、21820102009、22237006、22107098、22122704）资助下，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队在G-四链体的选择性调控领域取得进展，相关成果以“CRISPR引导的G-四链体结合蛋白和配体靶向特定的DNA G-四链体（Targeting specific DNA G-quadruplexes with CRISPR-guided G-quadruplex-binding proteins and ligands）”为题，于2024年7月3日在《自然•细胞生物学》（Nature Cell Biology）上发表。论文链接为https://www.nature.com/articles/s41556-024-01448-1。

　　G-四链体（G-quadruplex, G4）是由富含鸟嘌呤（G）的DNA或RNA序列折叠形成的高级结构。G4已经被证明参与调节多种生物学过程，包括端粒维持、DNA复制、染色质重塑、转录、RNA剪接和翻译等过程。目前，利用G4稳定配体靶向G4结构已经成为一种新型的肿瘤治疗策略，但是由于G4配体缺乏对不同G4结构的选择性，极大地限制了其临床应用。另外，G4配体也缺乏G4的生物学功能选择性，从而无法精确定义G4与特定生物学过程之间的关系。因此，开发能够在特定基因组位点选择性操控G4折叠的技术对于其功能分析和疾病治疗应用至关重要。上述团队联合CRISPR技术和G4结合蛋白/配体开发出了一种可以选择性靶向特定基因组G4结构的新策略（图）。通过将G4稳定蛋白核仁素与dCas9相融合，可以特异性地在癌基因MYC、肌肉相关基因Itga7的启动子以及端粒区中稳定G4，分别导致细胞增殖停滞、成肌细胞分化抑制和细胞衰老。研究团队进一步通过生物素-亲和素系统将G4配体与dCas9蛋白相偶联，利用G4配体PDS和PDC稳定特定基因组位点的G4结构。与传统G4配体相比，该策略能精确地探究了新生G4的生物功能。

　　该研究开发了一种可以特异性靶向基因组G4结构的新策略，为活细胞筛选G4探针或G4候选药物开辟了一条新途径。