清华大学生命学院欧光朔实验室报道纤毛驱动蛋白区域活性调控机制
2025/05/15
276驱动蛋白家族作为微管细胞骨架的分子马达，在细胞内运输中起着重要的作用。与其他ATP酶类似，驱动蛋白的活性在体内需要受到严格的调控。证据显示，驱动蛋白激活机制的失调与神经退行性疾病的发生有关，但细胞究竟如何指挥驱动蛋白“何时何地开工”，至今仍是未解之谜。
北京时间4月24日，清华大学生命学院欧光朔实验室在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上发表了题为“磷酸化依赖的纤毛驱动蛋白OSM-3的区域活性调控”（Phosphorylation-dependent regional motility of the ciliary kinesin OSM-3）的研究论文，揭示了NEK家族激酶和PP2A磷酸酶在纤毛驱动蛋白OSM-3区域活性中的调控作用，为理解驱动蛋白活性的时空调控机制提供了全新视角。
欧光朔等实验室的前期研究发现，纤毛组装需要两种运输蛋白接力配合：Kinesin-II负责纤毛中间段的物资运输，此时OSM-3处于失活状态；到达指定位置后，Kinesin-II将任务交接给激活的OSM-3完成远端组装。然而，荧光寿命显微成像提示OSM-3在纤毛基部就已解除自抑制构象，说明存在一种特殊机制使其在开放构象下仍保持失活状态。研究人员利用体外生化实验和质谱技术揭示了NEKL-3激酶能够直接磷酸化OSM-3的马达结构域并抑制其ATP酶活性。单分子运动实验和微管滑动实验也证实NEKL-3激酶能显著抑制OSM-3的分子运动活性。与此相反，研究人员发现定位于纤毛过渡区和中间段的蛋白磷酸酶PP2A表达量增加会引发OSM-3的提前激活，而PP2A的缺失会导致OSM-3活性降低和纤毛变短。这揭示了磷酸化介导的机制调节纤毛驱动蛋白OSM-3的区域性失活和激活。鉴于分子的保守性，该机制也可适用于其他驱动蛋白区域活性的调控，为分子马达活性的精确时空调控提供了新的见解。
磷酸化调控纤毛驱动蛋白OSM-3区域活性机制示意图（t.z.：纤毛过渡区；m.s.：纤毛中间段；d.s.：纤毛远端段）
清华大学生命学院教授欧光朔为论文通讯作者，2021级博士生黄鹏为论文第一作者。生命学院2020级博士生陈广涵、2019级博士生陈哲和博士后王时敏参与了部分工作。研究得到清华-北大生命科学联合中心、科技部、国家自然科学基金委等的经费资助，以及清华大学冷冻电镜平台的技术支持。
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