(通讯员周秋生)近日，药学院刘培庆教授、路静副教授团队研究首次系统揭示了GPLD1蛋白在心力衰竭中的分子保护机制，发现GPLD1能够通过与uPAR特异性结合，水解其糖基磷脂酰肌醇锚定结构导致uPAR活性降低从而缓解心力衰竭。研究表明，PI(4,5)P2介导的GPLD1双膜定位机制使其同时分布于细胞膜和线粒体外膜，通过这种独特的亚细胞定位精确调控uPAR的表达水平。这一调控过程有效阻断了uPAR对心肌细胞钙稳态的破坏作用，显著改善线粒体功能障碍，最终减轻心脏收缩功能异常。该研究揭示GPLD1可能成为心力衰竭治疗的潜在新靶点，为开发新型抗心衰药物提供了重要的理论基础。 相关成果发表在心血管生物学与医学领域国际顶级期刊《循环研究》。

心力衰竭是一个重要的公共卫生问题，也是现代社会发病率和死亡率的主要原因之一。病理性心肌肥大是心力衰竭的主要危险因素，其特征是心肌细胞增大、蛋白质合成增加、胎儿基因再激活、心脏重塑和纤维化。尽管进行了广泛的研究，但目前能够有效预防或逆转病理性心肌肥大及心力衰竭的可行性治疗手段仍然有限，亟需开发和探究新的治疗靶点。

本研究通过生物信息学和实验验证发现心力衰竭患者及多种小鼠模型（TAC、ISO、Ang II）中心肌GPLD1表达显著上调，且与心功能呈负相关。心肌特异性敲除GPLD1（GPLD1-cKO）会加剧心脏功能障碍、肥大和纤维化，而过表达GPLD1（GPLD1-cTg）或AAV9介导的补充治疗则能有效改善心功能损伤并抑制病理性重塑。关键酶活性位点突变（H133N）诱发心功能异常，证实其保护作用依赖酶活性。机制上，GPLD1通过特异性识别磷脂酰肌醇PI(4,5)P2定位于细胞膜和线粒体外膜，并水解关键相互作用蛋白uPAR的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定，降低其活性。uPAR过表达则通过激活uPA/纤溶酶/PLC通路降解PI(4,5)P2，破坏GPLD1膜定位，形成双向调控环路。GPLD1缺失导致uPAR介导的胞质钙超载（IP3R/p-CaMKI表达上调）及线粒体功能障碍（呼吸链损伤、膜电位失衡），而GPLD1过表达可逆转此效应。该研究系统揭示了GPLD1通过uPAR-PI(4,5)P2轴调控钙稳态与线粒体功能的关键保护机制，为靶向治疗心力衰竭提供了新思路。

药学院刘培庆教授和路静副教授为本文共同通讯作者，喻文静博士、郭桢博士、梁慧敏硕士研究生为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。