（通讯员朱莹）在肿瘤治疗中，传统化疗虽能直接杀伤肿瘤细胞，但容易诱导耐药产生并导致治疗失败；以PD-1抑制剂为代表的新型免疫疗法，也仅对少部分患者有效，大部分患者因肿瘤免疫逃逸难以获益。近年来，作为靶向天然免疫的核心方向，cGAS-STING通路曾被寄予厚望，但因肿瘤组织中该通路激活受限等难题遭遇转化瓶颈，导致临床应用受阻。

针对这些临床痛点，武汉大学蓝柯教授团队系统揭示了线粒体RNA（mtRNA）衍生的危险信号（danger signal）在激活天然免疫和抗肿瘤治疗中的关键作用，成功锁定PNPT1蛋白为该通路的调控核心，由此提出新的联合治疗策略，为克服肿瘤耐药、提升免疫治疗响应提供了新的思路。该研究以“PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance”为题，于2026年1月26 日发表于Vita。

蓝柯教授为论文的通讯作者，蓝柯团队的邬开朗副教授、祝成亮主任技师为共同通讯作者；武汉大学生命科学学院田明富博士、刘思雨博士研究生及李旭博士为共同第一作者。研究工作得到了武汉大学舒红兵院士、钟波教授、刘茜博士，以及江南大学崔凯飒副研究员的大力支持。该研究受到国家自然科学基金等项目的资助。

mtRNA：新型“免疫警报器”，激活广谱抗肿瘤应答

线粒体是细胞的“能量工厂”，其基因组转录产生的mtRNA，此前被认为是参与能量代谢调控的基础分子。该研究证实，mtRNA是天然免疫中被长期忽视的重要“危险信号”，能够突破现有通路局限，触发更稳定、更广谱的抗肿瘤免疫应答。

研究发现，化疗等抗肿瘤治疗可诱导肿瘤细胞释放免疫原性双链mtRNA（mt-dsRNA），这类信号分子能特异性激活细胞中的RNA感受器，介导下游MAVS（也被称为VISA）信号通路的活化，进而激活抗肿瘤免疫。作为双链RNA诱导免疫反应的核心信号中枢，MAVS通路在多种肿瘤组织中呈现广泛且稳定的表达特征，通过MAVS介导的信号转导，mtRNA可高效激活天然免疫，进而带动肿瘤效应性T淋巴细胞的激活与增殖，实现跨肿瘤类型的广谱免疫激活。

PNPT1：肿瘤耐药“推手”，靶向抑制可逆转治疗困境

既然mtRNA的免疫激活作用显著，为何肿瘤仍能成功逃避免疫监视并产生耐药性？团队通过系统对比肿瘤组织与正常组织的基因表达差异，锁定了核心抑制因子–PNPT1蛋白。PNPT1是一种3’端-5’端核酸外切酶，既往研究仅发现其参与线粒体损伤后的mtRNA降解过程。该研究进一步拓展了对其功能的认知，证实PNPT1在肿瘤组织中异常高表达，扮演着肿瘤免疫逃逸与耐药“推手”的关键角色：它能特异性降解免疫原性mt-dsRNA，从源头阻断mtRNA-MAVS免疫通路的激活，抑制天然免疫应答启动，最终导致肿瘤对化疗、免疫治疗均产生耐药性。临床数据也佐证了肿瘤组织中PNPT1高表达与患者免疫逃逸、疾病进展及预后不良密切相关。

为验证PNPT1的功能，团队构建了PNPT1敲除模型，实验结果显示（图一），PNPT1缺失后，mt-dsRNA的形成量及释放量显著增加，MAVS通路持续处于激活状态，肿瘤微环境中免疫细胞浸润能力大幅增强，不仅能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，更能有效逆转实体肿瘤对化疗和免疫治疗的耐药性，为耐药肿瘤的干预提供了重要靶点。

图一：沉默PNPT1显著抑制肿瘤生长

联合治疗方案：高效低毒，显示临床转化潜力

基于PNPT1-mtRNA轴的调控机制，团队进一步探索了临床转化路径，提出“PNPT1抑制剂+BH3模拟物”的联合治疗策略，展现出较大的临床应用转化潜力。

BH3模拟物是一类靶向Bcl-2家族蛋白的小分子药物，可有效激活肿瘤细胞线粒体凋亡通路，但目前仅在部分血液肿瘤治疗中运用。研究表明，采用FDA批准的PNPT1抑制剂阻断其降解mtRNA功能，联合BH3模拟物治疗，可产生显著协同抗肿瘤效应（图二），PNPT1抑制剂解除对mtRNA通路的抑制，高效激活免疫应答；BH3模拟物则通过破坏线粒体膜完整性，进一步促进mt-dsRNA释放，强化免疫激活效应，同时直接诱导肿瘤细胞凋亡，实现“免疫激活+直接杀伤”的双重功效。

图二：“PNPT1抑制剂+BH3模拟物”联合治疗高效抗肿瘤

值得关注的是，该联合方案在多种小鼠实体瘤模型中表现出高效抗肿瘤活性，且无明显全身毒性，为临床转化奠定了重要基础。迄今，国际上尚无靶向mtRNA-MAVS通路的疗法报道，该研究填补了这一空白，尤其为STING通路激活受限、对现有治疗耐药的肿瘤提供了一种新的抗肿瘤策略。

图三： MtRNA-PNPT1调控肿瘤免疫及联合靶向治疗示意图

总之，该研究通过系统解析PNPT1-mtRNA轴的免疫调控机制，成功突破了肿瘤治疗中耐药、治疗低响应及单一通路依赖等瓶颈，不仅揭示了mtRNA的新型免疫调控功能、阐明了PNPT1的肿瘤免疫抑制作用，而且基于机制研究提出了新的抗肿瘤策略，为提升肿瘤免疫治疗效果提供了新的思路（图三）。

据悉，Vita是由高等教育出版社主办出版、依托生命科学开放联盟各单位联合建设的生命科学与生物医学领域的国际期刊，其主编由尚思自然科学研究院首席科学官、Cell Research前主编李党生担任，西湖大学校长、生命科学开放联盟副理事长施一公担任共同主编。该期刊以开放获取模式运营，不向作者收取OA费和版面费，并探索“以文评刊”的评价机制，致力于建设高水平学术期刊，推动生命科学创新与学科发展。随着中国在生命科学领域的科研投入与产出双双跃居全球前列，由中国主导、国际学术界共同认可的高水平期刊成为迫切需求，既要能承载中国科学家的高水平发现，也要让全球读者毫无门槛地获取知识，“让好论文有更好的舞台，让好思想有更快的速度”，正是这本新刊的核心使命。