帕金森病（PD）是一种严重的神经退行性疾病。此前研究发现DJ-1基因功能缺失突变具有潜在致病性。然而，在小鼠模型中敲除该基因，小鼠并未出现典型PD症状，引发科学界对其致病机制的探讨。

近日，中国科学院昆明动物研究所研究团队以树鼩为模型，利用AAV介导的原位基因编辑技术敲除黑质DJ-1基因，成功建立树鼩PD模型并揭示了其致病机制。

研究团队构建了高质量的AAV-CRISPR/Cas9原位基因编辑系统，特异性敲除树鼩黑质神经元中的DJ-1基因。行为学观察显示，大部分DJ-1敲除树鼩出现了静止性震颤、运动迟缓等典型PD症状，多巴胺神经元丢失超过60%，并伴随α-synuclein第129位丝氨酸磷酸化（pS129αSyn）聚集。

值得注意的是，个别基因敲除水平相当的树鼩未发病。基于此，研究团队提出“病理开关”模型：DJ-1缺失需触发pS129αSyn聚集，才会导致多巴胺神经元大量死亡和PD发生。

研究构建了能完整复制PD核心特征的DJ-1基因敲除动物模型，为解析“基因—环境交互作用”及PD早期发病标记物筛选提供了全新平台。

相关研究成果发表在《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）上。研究工作得到科技部重点研发计划、云南省科技厅、中国科学院等的支持。

论文链接

原位敲除树鼩双侧黑质DJ-1与PD发生的工作模型