我国学者在心力衰竭中的RNA解旋酶调控机制研究方面取得进展
2025/06/02
图 RNA解旋酶DDX5调控CamkIIδ可变剪接参与心力衰竭的机制示意图
在国家自然科学基金项目(批准号:82070510、82370239、81922007、82120108003、82270261、82070260)等资助下,上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响教授、张瑞岩教授,联合同济大学附属东方医院高崚教授团队,在心力衰竭中RNA解旋酶调控机制研究方面取得进展。相关成果以“RNA解旋酶DDX5调控CamkIIδ可变剪接维持心脏功能(RNA Helicase DDX5 Maintains Cardiac Function by Regulating CamkIIδ Alternative Splicing)”为题,于2024年7月26日在《循环》(Circulation)杂志上在线发表。论文链接为https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064774。
心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病发展的终末阶段,在目前最优化的治疗策略情况下,心衰患者的入院率、死亡率仍然居高不下。RNA结合蛋白是多种心血管疾病的调节因子,RNA解旋酶(dead-box helicase 5,DDX5)是许多RNA的主要调节因子,其在心脏病理生理中的功能尚不清楚。
研究团队在扩张型心肌病患者及小鼠主动脉缩窄(transverse aortic constriction,TAC)所致心衰模型的心脏样本中发现DDX5均显著降低。心肌细胞条件性Ddx5敲除小鼠出现心脏功能降低、心腔扩大和纤维化增加等自发性心衰的表现。心肌细胞过表达DDX5则可以显著改善TAC诱导的心功能降低及心室重构。进一步分析发现,DDX5缺失促进了钙信号调控关键蛋白钙调素依赖蛋白激酶IIδ(calmodulin dependent protein kinase 2 delta,CaMKIIδ)的pre-RNA在剪接时纳入外显子15(exon15),从而增加了异常转录本CaMKIIδA的表达水平。异常累积的CaMKIIδA可以显著促进L型电压门控钙通道(L-Type Calcium Channel,LTCC)的α亚基磷酸化,致使钙内流增加,细胞内钙超载,从而诱导心肌细胞死亡。通过腺相关病毒对转录本CaMKIIδA进行敲减则可以部分缓解Ddx5敲除小鼠的心功能障碍和心力衰竭(图)。
该研究揭示了RNA解旋酶DDX5在心肌细胞中通过调控CamkIIδ可变剪接维持细胞钙稳态的关键机制,有潜力为寻求心衰有效干预靶点提供新线索。
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