图 SOX9基因TAM结构与变异影响中轴骨稳态的机制模式图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82102522、82072391、82172382）等资助下，北京协和医院吴南教授、仉建国教授团队与德克萨斯大学奥斯丁分校Ryan S. Gray教授团队、南加州大学Liu Zhaoyang教授团队合作，在先天性脊柱畸形发病机制研究方面取得进展。研究成果以“SOX9反式激活中间结构域的突变导致中轴骨发育不良与脊柱侧凸（Variants in the SOX9 transactivation middle domain induce axial skeleton dysplasia and scoliosis）”为题，于2025年1月24日在线发表于《美国科学院院刊》（PNAS）杂志。论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313978121。

　　先天性脊柱畸形（congenital vertebral malformation, CVM）是指椎体先天性的形成不良或分节障碍，随着患者年龄的增长，可能发生进行性脊柱畸形和心肺功能受损，对患者的生理、心理产生严重影响。SOX9是调节软骨发育的重要转录因子，对中轴骨的发育与稳态至关重要。因此，深入研究CVM与SOX9基因突变的关联，将有助于理解CVM的发病机制和进行早期诊治。

　　该合作研究团队通过对424例CVM患者进行全外显子测序分析，确定了4例SOX9的错义突变，其中1例位于反式激活中间结构域（transactivation middle domain ,TAM）。通过构建TAM点突变小鼠（Asp272del），发现TAM突变会导致产后轻度的中轴骨发育畸形和局部SOX9表达下降。合作研究团队分别通过体外凝胶迁移和荧光素酶报告基因实验对TAM突变的致病机制进行研究，证明TAM突变不会影响SOX9的DNA结合能力和转录活性；通过体外细胞培养，发现TAM突变会降低SOX9的蛋白稳定性并影响体外软骨形成；进一步的测序结果表明，TAM对维持SOX9及其下游纤维环稳态所需的细胞外基质成分表达至关重要。通过X射线与切片染色分析，发现6月龄的点突变小鼠表现出迟发性的脊柱侧弯、肋骨畸形与椎间盘退变，终板COLX、IHH与RUNX2等软骨肥大的标志物表达升高，提示TAM点突变可能通过降低SOX9稳定性扰乱SOX9对软骨成熟的调节，进而导致脊柱畸形与退变（图）。

　　该研究在先天性脊柱畸形队列中报道了SOX9致病性突变，并研究了SOX9的TAM突变导致轻度中轴骨发育不良的机制，为脊柱畸形的早期诊断及遗传咨询提供了理论依据。