图 诱发慢性肾病的关键因子NEU1调控机制及其抑制剂丹酚酸B

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81825023、82174013、81930107）等资助下，中国药科大学中药学院齐炼文/张蕾课题组、天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍课题组、江苏省人民医院刘康课题组等合作，在慢性肾病调控机制与中药干预研究方面取得进展。研究成果以“神经氨酸酶1促进肾纤维化进展（Neuraminidase 1 promotes renal fibrosis development in male mice）”为题，于2023年3月27日在《自然•通讯》（Nature Communications）杂志上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37450-8。

　　肾纤维化是慢性肾病进入终末期的共同特征，明确肾纤维化的关键调控因子对于揭示肾纤维化病理机制以及临床防治至关重要。本研究前期基于临床样本、多种肾纤维化动物和细胞模型，发现神经氨酸酶NEU1在肾小管上皮细胞中过度活化，特异性敲除肾小管上皮细胞NEU1可抑制上皮细胞发生间质转化、炎症因子产生和胶原沉积，从而改善单侧输尿管结扎或叶酸刺激诱导的肾纤维化、对抗肾损伤；相反，过表达NEU1则加重肾纤维化。机制研究发现NEU1选择性结合TGFβ I型受体ALK5的160-200氨基酸区域，从而稳定ALK5，促使ALK5-Smad2/3信号通路持续激活，诱发肾纤维化发生发展。进一步以人源NEU1为靶点，发现中药丹参中的丹酚酸B与人源NEU1重组蛋白具有较强亲和力（K_D = 21.57 nM），是其他酚酸类成分如丹酚酸A结合能力的1000倍；通过动物水平研究，明确了丹酚酸B抑制NEU1、对抗ALK5-Smad2/3通路激活改善肾纤维化；利用NEU1敲除小鼠，证实丹酚酸B依赖于NEU1对抗肾损伤（图）。

　　以上研究证实NEU1是肾纤维化发病机制中的关键分子，而中药活性成分丹酚酸B可作为其抑制剂，为揭示活血化瘀中药丹参发挥肾保护作用的科学内涵提供直接靶点证据，也为靶向NEU1途径治疗慢性肾病的临床应用和药物研发开拓了新方向。