图 STAT3-GSDME介导的细胞焦亡促进动脉粥样硬化的进展和炎症

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81941005、81822005）等资助下，西安交通大学附属第一医院心血管内科的吴岳、袁祖贻教授团队在巨噬细胞焦亡促进动脉粥样硬化研究方面取得新进展。研究成果以“GSDME介导的焦亡促进动脉粥样硬化的进展和相关炎症（GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis）”为题，于2023年2月18日在线发表于《自然•通讯》（Nature Communications）杂志，论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-36614-w。

　　巨噬细胞的死亡是影响动脉粥样硬化斑块稳定性的主要因素之一。焦亡是一种炎症性细胞死亡方式，死亡的巨噬细胞释放内容物、细胞因子和蛋白酶进入细胞外基质，加剧局部炎症，促进斑块破裂和急性心血管事件的发生。GSDME（Gasdermin E）是膜孔形成效应蛋白家族成员之一，可被caspase3剪切为N-GSDME片段，该片段促进膜孔形成并诱导细胞焦亡，并可在特定细胞中将凋亡转化为焦亡。目前，GSDME介导的焦亡机制尚不清楚，阐明其具体机制对于开发干预巨噬细胞焦亡的药物，治疗动脉粥样硬化相关疾病具有重要的理论意义。

　　该研究团队应用透射电子显微镜发现动脉粥样硬化患者的颈动脉斑块中存在大量具有焦亡形态学特征的巨噬细胞，并发现GSDME介导的焦亡参与了动脉粥样硬化相关的炎症反应。通过构建GSDME和ApoE双敲除(GSDME-/-/ApoE-/-)小鼠，证实了GSDME是导致氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导焦亡的关键，而敲除GSDME可抑制巨噬细胞的迁移、炎症反应和焦亡，研究表明激活STAT3可促进巨噬细胞GSDME的转录，GSDME与激活的caspase3结合，导致N-GSDME增多，促进了细胞焦亡和炎症反应（图）。本研究揭示了动脉粥样硬化中巨噬细胞GSDME的转录调控机制和GSDME介导的焦亡在动脉粥样硬化中的作用，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在靶标。