STING（干扰素基因刺激因子）信号通路的过度激活是驱动多种炎症、自身免疫性疾病及神经退行性疾病发生发展的关键因素，抑制STING信号已成为极具前景的靶向治疗策略。然而，由于STING结合机制的复杂性以及现有调节剂结构存在结构单一、活性低、种属差异大等缺陷，STING抑制剂的研发面临重重挑战。目前已知的STING调节剂大多靶向经典的环状二核苷酸结合位点，制约了药物设计的空间与临床转化潜力。

为此，研究团队首先通过表型筛选鉴定出一种结构新颖的STING小分子抑制剂Y-320。该分子以纳摩尔级亲和力结合STING，且能高效抑制人源和鼠源细胞中STING介导的干扰素信号传导。机制研究揭示了Y-320通过靶向STING非经典跨膜区发挥变构抑制作用，并在急性肾损伤小鼠模型中展现出优异的治疗效果。该研究成果最近在线发表在Cell Chemical Biology（DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.04.001.）。张翱课题组陈清璇、沈安成以及马步勇教授团队的施昕仪是论文的共同第一作者，中科院上海药物所余学奎团队以及上海交大药学院张翱和马步勇团队多名人员也参与了这一工作。

图1 变构抑制剂Y-320阻断STING信号通路的分子机制示意图

研究表明，Y-320的作用方式与传统抑制剂截然不同。它并不与STING内源性激动剂2’3’-cGAMP竞争经典的配体结合口袋，而是通过空间变构机制靶向非经典的跨膜区口袋。分子水平上，Y-320通过与STING跨膜螺旋-2和螺旋-4中的关键残基Tyr46和Trp119发生特异性相互作用，从而将STING稳定在一种无活性构象。这种变构结合直接阻断了STING从内质网向高尔基体的转运及其随后的磷酸化过程，进而阻止了下游关键转录因子IRF3的招募与激活。

图2 Y-320结合在STING跨膜结构域

为进一步验证该非经典变构结合位点在体内的抗炎与组织保护潜力，研究团队在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中对Y-320的药效进行了评估。实验结果表明，Y-320能够以STING依赖的方式显著减轻小鼠的急性肾损伤病理进程。

图3 Y-320在急性肾损伤小鼠模型中的体内保护药效

该项研究不仅在概念和实践层面上取得了重要突破，鉴定出一种强效的STING变构抑制剂Y-320，极大地拓宽了对STING蛋白复杂调控机制的认知；更重要的是，本研究证实了靶向STING非经典跨膜区在体内干预自身免疫性及炎症疾病中的可行性，为治疗复杂免疫相关疾病、开发下一代STING靶向药物提供了全新的干预位点与极具前景的先导化合物。

本研究得到了国家自然科学基金、国家重大新药创制科技重大专项、临港实验室关键技术项目以及王宽诚教育基金等项目支持。

论文信息：Identification of an STING inhibitor targeting the allosteric transmembrane domains. Qingxuan Chen, Ancheng Shen, Xinyi Shi, Tailiang Lin, Qinghua Wang, Zhen Wang, Xuekui Yu, Buyong Ma, Chunyong Ding, Ao Zhang. Cell Chem. Biol., 2026. DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.04.001.