中山大学于君匡铭团队合作揭示瘤内菌群促进肝细胞癌发生发展新机制
2025/10/09
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(通讯员康峻鸣)肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常见肿瘤，也是肿瘤相关死亡第三大病因。我国是肝癌大国，统计资料显示，全球50%以上新发和死亡HCC发生在中国。近年来，越来越多的研究表明，肠-肝轴对肝脏疾病的发生发展产生重要作用。尽管已经有一些研究揭示肠道菌群影响HCC疾病进展，但其机制研究仍不完善。肠道菌群是否能够易位并定植于肝脏中，在肿瘤局部发挥作用？其机制又是什么？
近日，附属第一医院于君匡铭团队研究发现，Catenibacterium mitsuokai （C. mitsuokai）在HCC患者粪便及肿瘤组织中显著富集。C. mitsuokai可破坏肠道屏障，易位并定植在肝癌组织中。机制研究揭示C. mitsuokai可分泌代谢物喹啉酸，直接结合并激活HCC细胞表面酪氨酸激酶受体TIE2，进而磷酸化激活下游PI3K/AKT通路，最终推动HCC进展。相关研究发表在国际知名期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）。
研究人员通过对来自2个不同中心的HCC患者肿瘤组织及粪便、健康对照的肝组织及粪便进行16s rRNA的V3V4区域或全长测序，发现C. mitsuokai在HCC患者的肿瘤组织和粪便中的丰度均升高，并通过荧光原位杂交技术证实C. mitsuokai确实存在于HCC肿瘤组织中。C.mitsuokai 是一种厌氧革兰阳性细菌，在多种疾病患者的粪便中高度富集。说明C.mitsuokai 是一种潜在的致病菌，可能在HCC的发生发展中发挥促进作用。
研究者建立了多种动物模型，包括小鼠肝脏原位瘤，饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌，在SPF级小鼠和无菌小鼠中构建的致癌物诱导的肝癌模型等。实验结果显示C.mitsuokai能够明显促进肿瘤进展。进一步的机制解析显示，C. mitsuokai可破坏肠道屏障完整性，并易位至肝脏。其表面蛋白Gtr1-RagA能够与HCC细胞上的γ-catenin蛋白相互作用，从而帮助细菌在肿瘤组织中的定植。C. mitsuokai分泌的代谢物喹啉酸在其促肿瘤效应中发挥关键作用。喹啉酸可直接结合并激活HCC细胞表面的酪氨酸激酶受体TIE2，进而磷酸化下游信号蛋白，激活PI3K/AKT通路，最终推动肿瘤进展。
综上所述，该研究揭示了C. mitsuokai通过“黏附定植—代谢物释放—信号通路激活”的模式促进肝癌发展的分子机制，为HCC的微生物相关干预策略提供了潜在靶点，包括针对Gtr1-RagA的抗黏附定植或喹啉酸/TIE2信号轴的阻断策略。附属第一医院肿瘤科医师章颖为本研究第一作者，附属第一医院精准医学研究院于君教授为本研究最后通讯作者，肝胆胰外科中心匡铭教授为共同通讯作者。
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