图 快速化学重编程体系加速表观遗传修饰的变化

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32288102、32422022、32471532）资助下，北京大学、昌平国家实验室邓宏魁团队与北京大学关景洋在化学重编程诱导人多能干细胞技术方面取得新突破，相关成果以“建立快速诱导人多能干细胞的化学重编程系统（A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells）”为题，于2025年1月3日在线发表于《自然•化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。论文链接为：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8。

　　多能干细胞是再生医学领域最关键的“种子细胞”，如何在体外诱导获得人多能干细胞一直是生命科学领域的重要问题。化学重编程技术利用化学小分子组合逆转已分化的体细胞为多能干细胞，有效规避传统转基因策略潜在的安全风险，以更简单、灵活、可控的方式调控细胞命运，为人多能干细胞的制备提供了全新的策略。

　　本研究中，邓宏魁团队通过对不同个体来源的体细胞进行对比分析，发现组蛋白修饰相关酶KAT3A/B和KAT6A在难诱导的细胞系中富集表达。通过调控这些靶点，成功建立了新的快速人体细胞化学重编程体系，有效弥补了人化学重编程多能干细胞（Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS cells）在诱导时长和普适性方面的不足。该体系将诱导人CiPS细胞所需时间从30天缩短至16天以内，最短仅需10天。通过基因表达谱和组蛋白修饰谱的系统分析发现，重编程早期抑制KAT3A/B和KAT6A会加速体细胞相关基因的关闭。更重要的是，该处理还会导致下一个阶段需要激活的基因的增强子区域表观修饰处于更加待激活的状态，使这些基因在下一个阶段迅速激活转录，从而缩短诱导时间。单细胞RNA测序分析进一步验证，抑制KAT3A/B和KAT6A更快速地打破体细胞基因程序，并抑制原先体系异常激活的基因，这些变化也促进了下一个阶段关键基因快速激活。总之，该研究发现了化学重编程体系的关键表观遗传障碍，进一步完善了化学重编程技术制备人多能干细胞的方法，为人多能干细胞在再生医学领域的广泛应用提供了更加快速高效稳定的底层技术体系，为临床治疗和个性化医疗提供更多可能性。