心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是由肥胖、糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病相互交织形成的系统性疾病，因其多器官复杂性，治疗极具挑战。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（如恩格列净，EMPA）虽已展现出心肾保护效益，但其临床疗效受制于肾脏特异性不足和全身性脱靶暴露，高剂量使用还可能引发骨折、酮症酸中毒及尿路感染等不良反应。此外，氧化应激在CKM发病中扮演关键角色，而SGLT2抑制剂无法直接清除肾脏中已存在的活性氧（ROS）。因此，如何提高SGLT2抑制剂的体内递送效率并同时整合抗氧化治疗，成为改善CKM综合管理的关键科学问题。

针对上述问题，西安交通大学生命科学与技术学院杨哲副教授和田中民教授团队在前期UCST聚合物研究基础上，开发了一种肾小管靶向、尿素响应性纳米载体（T-PAAD NPs），实现了恩格列净在肾近端小管中的位点特异性控释。该纳米载体利用肾损伤时近端小管中尿素浓度病理性升高（从健康状态的~5 mM升至终末期的~50 mM）这一内源性刺激信号，通过尿素破坏UCST聚合物的分子内氢键网络，触发纳米粒子解组装并快速释放药物,在50 mM尿素条件下，24小时内累积释放率达~93%。同时，载体骨架中引入的大蒜源含硫化合物DATS赋予了该体系优异的ROS清除能力，可协同缓解肾脏氧化应激损伤。在CKM小鼠模型中，T-PAAD NPs/EMPA有效重塑了心肾能量代谢平衡，显著降低血糖与血压水平，改善心肾血液动力学参数，并减轻了动脉粥样硬化负荷与肝脏脂肪变性，其综合疗效显著优于游离EMPA，展现出对CKM综合征多器官病变的系统性治疗潜力。

本工作首次将尿素响应性控释策略应用于肾脏纳米医学，构建了集靶向递送、智能控释与抗氧化治疗于一体的多功能纳米治疗平台，为CKM综合征及其他系统性代谢疾病的综合管理提供了全新策略。

以上研究结果以《尿素响应型纳米药物靶向抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2治疗心肾代谢综合症》（A urea-activated nanocarrier for site-specific SGLT2 inhibition and metabolic rescue against cardiovascular-kidney-metabolic syndrome）为题发表在国际综合性期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上。西安交通大学生命科学与技术学院任雪纯和高迪为本论文共同第一作者，杨哲副教授和田中民教授为本论文共同通讯作者，西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室为本论文唯一通讯作者单位。该工作得到了陕西省三秦英才特殊支持计划、中央高校基本科研业务费、陕西省基础科学研究项目、国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、中国博士后科学基金等的支持。课题组前期UCST材料相关研究工作发表至Adv. Funct. Mater.，Adv. Sci.，Biomaterials等期刊。