图 基于多组学的人肠道α防御素5（HD5）与志贺菌互作机制及干预策略研究框架图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32125009、32070134、32270188、82030062、32222022）等资助下，西安交通大学叶凯教授团队联合复旦大学陆五元教授团队、法国巴斯德所Philippe J. Sansonetti教授团队，在人肠道防御素演化领域取得重要进展，研究成果以“人肠道α防御素5与结肠上皮受体P2Y11的相互作用促进志贺菌感染”（Shigella infection is facilitated by interaction of human enteric α-defensin 5 with colonic epithelial receptor P2Y11）为题，于2025年2月3日作为封面文章在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01901-9。

　　人肠道α防御素5（Human enteric α-defensin 5, HD5）是一种只存在于人类肠道的免疫因子，长期以来被认为是肠道健康的“卫士”，能够杀灭多种病原体。然而研究发现，HD5在面对志贺菌时，却可能“助纣为虐”，帮助病菌入侵人体。这一矛盾现象背后的机制一直未得到充分解释。叶凯教授领衔的中法联合研究团队，通过多组学技术与多维组学数据联合挖掘，揭示了HD5的“双重角色”机制。研究发现，HD5除了杀菌作用以外，还能特异性结合结肠上皮细胞表面P2Y11受体，激活cAMP – PKA信号通路，导致宿主细胞骨架重排，快速形成大量丝状伪足结构。这些结构本有助于修复肠道损伤，但志贺菌却“劫持”了这一过程，利用丝状伪足快速入侵宿主细胞。与传统的病原通过基因突变躲避免疫系统的方式不同，志贺菌演化出一种独特的免疫逃逸策略：它利用HD5诱导的细胞骨架变化，以“搭便车”的方式入侵宿主。这种策略甚至让志贺菌在进化过程中丢弃了传统的吸附装置，显示出其高度适应宿主环境的能力。研究团队进一步通过多种体内外模型（包括极化的人类结肠细胞单层、动态肠道芯片模型和动物模型）验证了P2Y11拮抗剂NF157能够显著降低HD5增强的志贺菌入侵效率。

　　该发现不仅揭示了HD5在抗菌和修复肠道中的多功能性，还为抗感染治疗提供了新策略：有别于传统针对病原开发干预手段，未来可以针对宿主P2Y11受体开发特异性抑制剂，阻断志贺菌等依赖相似途径入侵的病原，为开发宿主导向的精准抗感染疗法开辟新方向。该研究是西安交通大学、复旦大学和法国巴斯德研究所多学科协作的成果，研究团队通过“测-算-控”全链条研究体系，结合了生物学、医学和信息学等多领域的技术优势，揭示了宿主与病原体之间复杂的“军备竞赛”，为理解感染性疾病的演化本质提供了新视角。