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北京大学未来技术学院肖瑞平团队揭示阻断MG53S255磷酸化可以保护糖尿病心脏免受缺血性损伤

2024/04/15

心血管疾病是人类头号杀手,同时也是2型糖尿病(T2D)患者的主要死亡原因,但目前临床上治疗方案选择有限。临床上对心肌梗死的T2D患者的管理是重要难题,因此,开发新的治疗策略来缓解T2D相关的急性心肌损伤迫在眉睫。

MG53(mitsugumin 53,又名TRIM72)蛋白作为细胞膜修复系统的组分参与缺血预处理和后处理诱导的心脏保护作用。同时,MG53也通过其E3泛素连接酶活性介导IR(insulin receptor)和IRS1(insulin receptor substrate 1)的泛素化降解而抑制胰岛素敏感性。MG53的这种“双刃剑”特性无疑对其临床应用产生了巨大的限制作用。因此,探究如何消除MG53的不利影响同时保留其有利作用就具有重要科学价值和临床转化意义。

近日,北京大学未来技术学院肖瑞平教授团队在国际知名心血管杂志Circulation Research上在线发表了题为“Blocking MG53S255 Phosphorylation Protects Diabetic Heart From Ischemic Injury”的研究论文,揭示了阻断MG53S255磷酸化可以保护糖尿病心脏免受缺血性损伤,从而为心肌缺血损伤特别是代谢紊乱患者的急性心肌缺血损伤提供了一种极具前景的治疗策略。当期Circulation Research杂志对该文章作了封面推荐(Featured Article),并同期发表评论文章(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.122.322132)。

肖瑞平团队在该文中揭示了GSK3β介导MG53 S255位点的磷酸化可以激活其E3连接酶活性,导致IR/IRS1降解增加,IR-IRS1-GSK3β-MG53形成一个闭合环路,对代谢造成不利影响,而MG53 S255位点的单点突变就可以很好地遏制MG53的这一有害作用,同时完美地保留其心肌保护功能(图1)。

图1. MG53野生型和S255A突变体的作用机制

大量的动物实验结果显示,注射重组蛋白rhMG53-S255A和野生型MG53蛋白类似,对大鼠、小鼠的缺血/再灌注心肌损伤具有很好的治疗作用,而对于野生型MG53蛋白无效的糖尿病小鼠,MG53-S255A突变体显示出优势,其仍然有很好的治疗作用。因此,给予MG53-S255A突变体将可能成为治疗缺血性心肌损伤,特别是T2D相关的心肌缺血损伤的极具潜力的新策略(图2)。该成果已在肖瑞平创立的“和其瑞医药”进行转化。

图2. MG53-S255A突变体蛋白作为心肌缺血损伤治疗新策略

肖瑞平和未来技术学院吕凤祥副研究员为本文的共同通讯作者,吕凤祥、王英凡和山丹博士为本文的共同第一作者。该工作的质谱实验在北京大学分析测试中心质谱实验室完成,得到了周文的帮助。该工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北大-清华生命科学联合中心的资助。


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