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中山大学段晶晶课题组揭示单细胞水平新机制

2025/10/09

中山大学段晶晶课题组揭示单细胞水平新机制

文章导读
你是否想过,大脑的兴奋与抑制平衡竟由一对“隐形搭档”共同掌控?中山大学段晶晶课题组首次在单细胞水平揭开GABAAR与NMDAR特异性功能耦合的神秘面纱,颠覆传统认知。研究发现,GABAAR并非仅负责抑制,还能精准调控NMDAR介导的突触可塑性与空间记忆,缺失其功能竟导致记忆障碍。这一突破不仅挑战了经典突触稳态理论,更为认知障碍类神经系统疾病的治疗打开全新思路。前沿机制,一触即发。
— 内容由好学术AI分析文章内容生成,仅供参考。

中山大学新闻网(通讯员 张玉琦)近日,神经科学中心颜光美、段晶晶课题组首次在体内单细胞水平上揭示了GABAARs与NMDAR之间存在特异性功能耦合,为理解兴奋–抑制平衡提供了全新视角,相关成果发表于《EMBO reports》(《欧洲分子生物学学会报告》)。段晶晶副教授为该论文的第一作者兼通讯作者。

GABAA受体(GABAARs)是中枢神经系统主要的抑制性神经递质受体,在维持神经网络兴奋–抑制平衡(E/I balance)及正常脑功能中发挥核心作用。然而,GABAARs在单细胞水平上如何调控兴奋性突触功能,其分子机制并不清楚。

在该研究中,课题组采用CRISPR-Cas9技术同时敲除小鼠海马CA1锥体神经元中GABAAR的β1、β2、β3亚基基因(GABRB1-3),实现单个细胞水平的GABAAR功能的沉默。全细胞膜片钳记录显示,缺失GABAARs并不影响AMPAR介导的突触传递,却显著降低了NMDAR介导的突触电流,并使NMDAR依赖的长时程增强(LTP)完全丧失,同时伴随小鼠空间记忆能力显著下降。基因功能挽救实验证实,NMDAR功能依赖于特定亚型的GABAAR,并受到神经元自身兴奋性精细调控。进一步的药理学干预表明,恢复 NMDAR 功能可逆转 GABAAR缺失导致的 LTP 障碍及空间记忆缺陷,从而揭示了 GABAAR受体与 NMDAR 功能间的特异性耦合机制。

传统观点认为,兴奋–抑制平衡主要依赖于AMPAR介导的兴奋性突触传递与GABAAR介导的抑制性突触传递之间的相互调节。然而,近期研究发现,GABA能抑制性传递的减弱并不总是伴随AMPAR介导的兴奋性传递下降,这对E/I平衡依赖AMPAR与GABAAR相互协调的经典突触稳态可塑性(Homeostatic plasticity)理论提出了挑战。本研究在单细胞水平上揭示了一个全新的机制——GABAAR可通过细胞自主方式特异性调控NMDAR介导的突触传递与可塑性,从而形成一种基于突触NMDAR–GABAAR功能耦合的独特E/I平衡形式。鉴于NMDAR及E/I平衡在学习、记忆及高级认知功能中的核心作用,这一机制在以认知障碍为主要特征的多种神经系统疾病中可能具有重要的病理学与治疗学意义。


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