近日，山东大学齐鲁第二医院靳斌教授团队与西湖大学马仙珏教授团队在欧洲分子生物学学会（EMBO）的旗舰期刊The EMBO Journal（中科院1区TOP期刊，5年平均IF：10.6）在线发表了最新研究成果“Adipose tissue-secreted Spz5 promotes distal tumor progression via Toll-6-mediated Hh pathway activation in Drosophila”。该研究揭示了脂肪组织分泌的关键因子Spz5通过激活Toll-6受体-Hedgehog（Hh）信号轴，驱动远端上皮肿瘤恶性进展的分子机制，并发现了肿瘤与脂肪之间的双向正反馈环路，为脂肪组织通过器官间通讯调控肿瘤进展的复杂机制提供了新见解。

山东大学齐鲁第二医院肝胆胰外科助理研究员孔都、西湖大学博士后李晓琴、西湖大学博士生赵思华以及浙江大学博士生汪辰靓为该文章共同第一作者，山东大学齐鲁第二医院靳斌教授、中国科学技术大学何立教授和西湖大学生命科学学院马仙珏教授为共同通讯作者。

尽管大量流行病学证据表明肥胖与癌症风险增加之间存在明显的联系，但脂肪组织调控肿瘤发生的潜在机制仍不清楚。在该研究中，研究团队通过整合多种不同的基因表达系统，构建了在脂肪组织和上皮肿瘤内同时进行基因操控的体内遗传模型。在此基础上，团队通过大规模体内遗传学筛选，鉴定出脂肪组织分泌的关键信号分子Spz5可通过体液循环到达远端肿瘤，与肿瘤细胞表面的Toll-6受体特异性结合，进而通过Mib1介导的泛素化促进内吞衔接蛋白AP-2α的降解。内吞作用受损导致细胞膜上的Smo积累，随后激活Hedgehog（Hh）信号通路。这种异常的Hh激活与致癌的Yorkie（Yki）协同作用，最终驱动肿瘤的生长和侵袭。此外，研究团队还发现肿瘤来源的配体（Upds）可通过体液循环激活脂肪组织中的JAK-STAT通路，促进Hippo通路依赖的spz5表达，进而形成脂肪和肿瘤之间的双向反馈环路。综上，该研究通过创新的肿瘤遗传模型，多层次解析了脂肪组织和肿瘤器官间通讯的双向调控机制，为肥胖相关癌症研究提供了理论支持。

山东大学齐鲁第二医院肝胆胰外科是国家临床重点专科、山东省临床重点专科。学科带头人靳斌教授担任肝胆胰恶性肿瘤多学科交叉研究山东省工程研究中心主任，山东大学肝胆外科研究中心主任，《中国现代普通外科进展杂志》常务副主编，齐鲁卫生与健康领军人才，齐鲁医学院杰出青年医师。近5年主持国家自然科学基金重点项目等国家级项目3项，主持省部级项目3项。在Journal of Hepatology、The EMBO Journal、Advanced Science、Oncogene、Research、Cell Death & Disease等杂志上发表30余篇论文。授权国家专利发明专利13项（第一发明人8项），参与编写专家共识和指南4部，获山东省科技进步二、三等奖及中华医学科技奖三等奖等多项奖励。