转座子（Transposable Elements）是基因组中可移动的DNA序列，被称为“跳跃基因”，其活动驱动基因组进化，但也可能引发基因突变。逆转录转座子通过“复制-粘贴”机制，将RNA逆转录为DNA后插入基因组新位点，是基因组多样性与不稳定的双重来源。其中，LINE-1（L1）是人类基因组中唯一具有自主转座能力的逆转录转座子，占基因组约17%。尽管绝大多数L1因序列截短或表观沉默而失活，但少数活跃拷贝的异常表达与癌症、神经退行性疾病、衰老等密切相关。解析L1的调控机制与功能，对理解生命调控和开发疾病治疗策略意义重大。

5月16日，清华大学生命学院刘念课题组在《遗传学趋势》（Trends in Genetics）发表题为“人类基因组中LINE-1的调控与功能进展”（Advances in understanding LINE-1 regulation and function in the human genome）的综述文章，系统总结了L1的多层次调控网络及其在生理与病理中的双重角色。文章从表观遗传、转录调控、RNA加工到整合限制的L1全生命周期视角，阐明L1如何被精确控制；同时深入探讨了L1作为“基因调控工具箱”的功能——通过转录依赖的增强子、启动子及染色质结构元件，影响胚胎发育、癌症演进、免疫应答和衰老进程。

LINE-1（L1）元件广泛分布于人类基因组中，涵盖多种家族、亚家族、长度和序列类型。逆转录转座子（包括L1、L2长散在核元件、短散在核元件SINEs以及内源性逆转录病毒ERVs）和DNA转座子共同占据人类基因组的约43%，而蛋白质编码序列仅占约1%。其中，L1元件占基因组的约17%，并被分类为L1PA、L1PB和L1MA亚家族。

图1.LINE-1（L1）元素分散在基因组中，包括各种家族、亚家族、长度和序列

L1的活性受到严格而复杂的调控。在表观遗传层面，DNA甲基化和组蛋白修饰（如H3K9me3和H3K27ac）通过沉默或激活染色质状态，维持L1的动态平衡。转录因子如抑癌蛋白p53和KRAB锌指蛋白（KZFPs）直接结合L1启动子区域，抑制其转录；而宿主与L1的“进化军备竞赛”则驱动了调控机制的持续更新。在RNA层面，L1 RNA上的m6A修饰影响L1的转录；MOV10和TUT4/7等RNA结合蛋白通过降解L1 RNA或抑制剪接限制其转座潜力。在逆转录整合层面，APOBEC3家族蛋白则通过诱导逆转录过程中的突变进一步抑制L1活性。此外，DNA修复通路（如Fanconi贫血复合物）通过切割L1插入的中间产物，在整合阶段限制其基因组破坏效应。

图2.功能各异的因子对 LINE-1（L1）逆转录的多层次调控。（A）L1逆转录过程。（B）在不同水平调控L1的代表性基因和蛋白复合物

L1不仅是基因组的“寄生者”，更进化出多样的顺式调控功能。进化上年轻L1的5’UTR可充当增强子，通过远程染色质互作激活胚胎发育关键基因的表达，尤其在合子基因组激活（ZGA）中发挥核心作用。进化上年老的L1则通过与核基质蛋白（如SAFB）结合，参与染色质三维结构的组织，形成拓扑关联域（TAD）边界，影响基因组结构。此外，L1衍生的嵌合RNA能够作为长非编码RNA脚手架，招募KAP1等沉默复合体，调控X染色体失活和神经发育。这些功能揭示L1已深度融入宿主的基因调控网络。

L1在生理与病理背景下具有双重作用。在胚胎发育早期，L1通过增强子活性启动合子基因组激活，随后通过RNA介导的染色质沉默确保发育进程有序退出。然而，在癌症中，L1的异常插入可能破坏抑癌基因（如APC），驱动肿瘤发生；另一方面，L1可以与周边基因形成嵌合转录本，产生肿瘤新抗原，这有助于癌症靶向治疗的发展；其激活的免疫应答（如cGAS-STING通路）又可能抑制肿瘤进展，凸显其双重角色。在衰老过程中，L1的去抑制导致慢性炎症和基因组不稳定，而靶向L1的反义寡核苷酸可逆转部分衰老表型。神经退行性疾病如共济失调和雷特综合征中，L1的异常活动通过DNA损伤和免疫通路加剧神经元退化。

图3.基因组LINE-1（L1）元件、其转录依赖性调控功能及其在生理和病理环境中的作用

L1的调控与功能仍存在诸多未解问题。例如，不同调控因子如何在特定细胞状态下动态协作或竞争以平衡L1活性？RNA修饰（如m6A和m5C）如何时空特异性地影响L1的转录与转座？L1如何精确选择远端基因作为染色质互作靶标？此外，L1衍生物（如ORF1蛋白）能否作为跨癌种的早期诊断标志物？其激活的免疫应答如何优化以提高癌症治疗效果？

未来研究需结合单细胞多组学、高通量基因编辑和人工智能模型，揭示L1在发育与疾病中的动态调控网络。开发靶向L1的反义寡核苷酸、表观药物或免疫疗法，有望为癌症、神经退行性疾病及衰老相关疾病提供全新治疗策略。随着技术革新，L1这一曾被视为“基因组寄生虫”的元件，正逐步展现出其作为生命调控核心参与者的复杂魅力。

清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心刘念副教授为论文通讯作者。清华大学生命学院2019级博士生李秀峰（已毕业）为论文第一作者。