2026年7月30日，北京大学生命科学学院陈建国教授、郑鹏里研究员、滕俊琳教授课题组合作在Advanced Science上发表了题为“ATL2 Recruits TRAK1 to Promote Mitochondrial Transport at ER-Mitochondria Contact Sites”的研究论文。该研究揭示了内质网蛋白ATL2调控线粒体顺行运输的新机制。ATL2不仅能特异性招募线粒体转运接头蛋白TRAK1至内质网，通过调控TRAK1与MIRO1的相互作用驱动线粒体运输；还能通过与MFN2互作增强内质网–线粒体连接，双重维度协同促进线粒体的顺行性转运。

内质网作为真核细胞内膜性细胞器，通过和其他膜性细胞器形成动态的膜接触位点（membrane contact sites，MCSs）建立功能互作。其中，内质网–线粒体接触位点（endoplasmic reticulum–mitochondria contact sites, ERMCSs）因其独特的结构与功能特性，成为细胞器互作研究的核心模型。虽然已鉴定出部分连接内质网和线粒体的拴链蛋白，但仍然存在一些未知的蛋白参与连接两细胞器。此外，尽管内质网–线粒体接触位点被报道参与调控线粒体的运输，但具体的分子机制有待阐明。

图1. 内质网和质膜以及细胞器的相互接触位点1

本研究通过免疫荧光成像、活细胞动态成像、组分分离、免疫透射电镜、邻位连接技术、SPLICS荧光报告系统以及CRISPR敲除细胞系构建等方法，发现内质网蛋白ATL2参与调控线粒体顺行性运输和分布（图2），其缺失还导致内质网和线粒体的连接下降（图3）。

图2. ATL2促进线粒体的顺行性运输正确分布。A-C. ATL2缺失导致线粒体异常分布。D-E. 其他内质网网络相关蛋白缺失不影响线粒体的分布。F. ATL2缺失导致线粒体顺行性运输事件下降

图3. ATL2参与维持内质网-线粒体连接位点。A—B. 内质网-线粒体连接区域检测到ATL2。C—F. ATL2缺失导致内质网和线粒体的连接减少

为揭示ATL2调控线粒体运输与分布分子机制，研究团队通过免疫共沉淀、pull-down以及突变体构建等手段开展深入研究。研究发现，ATL2能直接结合运输蛋白TRAK1，缺失ATL2会导致内质网膜上的TRAK1信号减低，并削弱线粒体转运机器中TRAK1与MIRO1的复合物组装；体外重建实验则表明，加入ATL2可显著促进TRAK1-MIRO1的相互作用（图4）。同时，团队鉴定出ATL2可直接招募MFN2以维持内质网–线粒体连接，而MFN2 R94Q突变体则因与ATL2互作减弱而丧失了该结构回补功能。免疫共沉淀实验显示，缺失MFN2同样会联动导致TRAK1-MIRO1相互作用减弱（图5）。

图4. ATL2促进TRAK1和MIRO1的相互作用。A—B. ATL2与TRAK1具有直接相互作用。C—D. ATL2缺失导致内质网上TRAK1信号减少。E—F. ATL2缺失导致TRAK1和MIRO1的互作减少。G—H. ATL促进TRAK1和MIRO1的互作

图5. ATL2—MFN2的互作介导线粒体运输。A—B. ATL2与MFN2互作。C—F. MFN2 R94Q突变体和ATL2的互作减少，且不能回补内质网和线粒体的连接。G—H. MFN2缺失导致TRAK1和MIRO1的互作减少

该工作阐明了内质网膜接触位点调控线粒体运输的新机制，发现内质网蛋白ATL2通过促进TRAK1-MIRO1复合体组装驱动线粒体转运。同时，鉴定ATL2-MFN2为内质网–线粒体互作网络的新枢纽，丰富了细胞器互作图谱。进一步阐明了低氧经泛素化途径调控ATL2导致线粒体动态失衡的分子路径，为缺氧相关疾病的诊疗提供了关键潜在靶点。

陈建国、郑鹏里、滕俊琳为本文的共同通讯作者。北京大学生科院程怡茹博士为论文第一作者，北京大学生科院柴培远、裴夏雨荷和陈艺文在本研究中作出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。