图 在靶向治疗后进展的肺癌脑转移中靶向CTLA4能重振抗肿瘤免疫

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82072784、82072785、82273304、82303437）等资助下，复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授和迟喻丹研究员团队在免疫逃逸参与肺癌脑转移靶向治疗耐药研究方面取得进展。研究成果以“通过CTLA4阻断肺癌脑转移酪氨酸激酶抑制剂耐药问题（Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade）”为题，于2024年10月17日在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上在线发表。论文链接https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.09.012。

　　肺癌是全球癌症致死的主要原因，而发生脑转移的肺癌患者预后更差，这类患者亟需新的治疗策略。近年来，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已显示出在靶向EGFR突变的肺癌脑转移患者中具有良好的疗效。然而，耐药问题的出现则显著影响了靶向治疗的持续性和有效性，联合免疫治疗以改善靶向治疗耐药的问题成为目前研究关注的焦点。

　　研究团队收集了31例含常见基因突变（如 EGFR、ALK和TP53等）和经TKI靶向治疗患者的肺癌脑转移肿瘤样本，采用单细胞测序技术，构建了携带不同基因突变肺癌脑转移肿瘤的全景细胞微环境图谱。结果显示，相较于其他类型转移瘤，EGFR突变的肺癌脑转移标本中，T细胞浸润的数量相对较少。进一步的分析显示，TKI治疗能够促进肿瘤细胞释放HMGB1，从而提高T细胞的浸润程度。同时，浸润的T细胞也能够直接识别HMGB1信号，从而导致 CTLA4表达上调。研究还构建了EGFR突变的肺癌脑转移小鼠模型，联合TKI与CTLA4单抗的治疗策略显著降低了小鼠的肿瘤负荷，并大幅延长了小鼠的生存期。令人鼓舞的是，这种联合疗法能够有效激活T细胞的功能，重振抗肿瘤免疫，从而克服肺癌脑转移TKI治疗后的免疫逃逸，为肺癌脑转移的临床治疗提供了新视角（图）。

　　该研究详细刻画了肺癌脑转移免疫微环境与靶向治疗的关系，揭示了TKI在重塑免疫微环境过程中的重要作用，阐释了CTLA4在其中的上调机制，通过联合靶向CTLA4实现了抗肿瘤免疫重启，为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供新的思路。