2026年6月10日，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了北京大学/昌平实验室魏文胜团队题为“RNA structure programs endogenous ADAR for precise and efficient editing”的研究论文。该研究首次系统阐明内源RNA编辑酶ADAR识别双链RNA的核心结构规律，并以此为基础研发出LEAPER 3.0新一代RNA编辑技术。新技术大幅提升编辑效率、精准度与适用范围，标志着内源RNA编辑技术正式从经验摸索阶段，迈入机制驱动的理性设计新阶段。

图1.LEAPER 3.0双凸起设计实现高效且精准的A-to-I RNA编辑。LEAPER 3.0通过工程化ADAR招募RNA（arRNAβ）的外部凸起重塑ADAR的序列偏好，大幅提升传统难编辑位点的编辑效率；内部凸起精准限定ADAR的催化范围，有效消除旁位编辑，实现单碱基精度的A-to-I编辑

RNA编辑是当下热门的基因编辑技术，它仅修饰转录本、不改动基因组DNA，安全性与可控性优势突出。2019年，魏文胜团队首创LEAPER技术，仅凭一条人工设计的ADAR招募RNA（arRNA），就能调动细胞天然的RNA编辑酶完成靶向编辑。相较于依赖CRISPR-Cas的编辑技术，LEAPER无需导入外源蛋白，递送简便、免疫风险低。2022年，团队推出LEAPER 2.0，通过环形ADAR招募RNA（circ-arRNA）强化RNA稳定性与作用持续时间，并优化了旁位编辑抑制方案。

历经两代迭代，行业瓶颈依旧突出：ADAR存在固有序列偏好，许多疾病相关位点编辑效果差；靶点周边的旁位编辑难以根除；加之ADAR与RNA的作用机制模糊，编辑器设计始终依赖经验，严重阻碍技术走向临床。

由于LEAPER依托人体内源ADAR发挥作用，无法直接对编辑酶进行工程化改造，团队选择从RNA设计切入。借助蛋白结构预测工具AlphaFold 3，研究人员构建了ADAR1、ADAR2与双链RNA的高精度复合物模型，结合生化实验与高通量筛选，解锁了二者的互作规律。研究发现，ADAR结合区域内存在全新功能区段，而在RNA中引入“凸起（bulge）”结构，可显著改变ADAR的作用模式，为技术优化找到了关键方向。

团队全面测试了不同形态凸起结构的作用效果，发现合理设计的凸起既能大幅提高传统难编辑位点的编辑效率，又能精准抑制旁位编辑。同时ADAR1与ADAR2对凸起存在差异化偏好，基于这一发现，团队设计出新一代ADAR招募RNA- arRNAβ，正式搭建LEAPER 3.0平台。如果将LEAPER中的arRNA比作一根可与目标RNA精准配对的绳索，通过招募内源ADAR实现编辑；LEAPER 2.0则将这根绳索首尾闭合形成环状结构，从而显著提高稳定性和作用持续时间；而LEAPER 3.0则进一步在环形骨架上引入可编程“绳结”，通过调控RNA空间构象精确约束ADAR的作用范围，既能激活以往难以编辑的靶点，又能有效抑制非目标位点编辑。

研究在杜氏肌营养不良症（DMD）、Usher综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等多种遗传病模型中完成验证。其中在临床关注度极高的α-1抗胰蛋白酶缺乏症（PiZZ）致病位点上，LEAPER 3.0实现约40%的持续精准修复，显著改善小鼠肝脏病变，为众多难治遗传病提供了全新治疗思路。

本研究首次从结构机制层面系统解析ADAR与RNA相互作用规律，建立了指导RNA编辑器设计的理论框架。通过结构设计而非蛋白改造实现编辑效率提升和精准度优化，为内源RNA编辑技术的发展提供了新的思路。随着人工智能与生命科学的深度融合，本研究展示了结构预测驱动生物技术创新的巨大潜力，也证明了AI不仅能够解释生命过程，更能够指导新一代生物技术工具的设计与优化。未来，LEAPER 3.0有望拓展至更多遗传病、神经系统疾病及代谢性疾病治疗领域，为精准RNA编辑技术的临床转化和产业化发展奠定重要基础，也为利用人工智能驱动生物技术创新提供了新的范例。

本研究通讯作者为魏文胜，共同第一作者包括宋德力博士、博士研究生刘歌行、张巍博士、博士研究生任纪武、靳宣宣博士、博士研究生孙洋龙、易泽轩博士。该研究同时获得了国家自然科学基金、昌平实验室、北京大学-清华大学生命科学联合中心以及北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室等支持。