系统性红斑狼疮是复杂的自身免疫性疾病，其免疫细胞mTORC1信号通路的异常激活，进而造成自噬功能损伤，是系统性红斑狼疮重要致病机制之一。近年来，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂雷帕霉素已应用于自身免疫性疾病的临床治疗，但其口服生物利用度低，且长期用药副作用明显。此前，有研究利用纳米药物递送以提高雷帕霉素体内疗效，但依赖抗体修饰的靶向策略存在免疫原性风险高、制备工艺复杂等问题。

针对上述问题，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员巫林平团队联合中山大学附属第三医院主任医师林智明，合成了一系列具有不同功能化学基团的树枝状类脂分子，并基于此构建与筛选出具有天然靶向巨噬细胞能力的脂质纳米颗粒（LNP）。同时，该团队验证了包载mTOR抑制剂雷帕霉素的LNP可对系统性红斑狼疮模型小鼠进行有效治疗，并阐明了其对巨噬细胞mTORC1信号通路的调控机制。

研究采用发散合成法，合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化学基团的树枝状类脂分子，并结合LNP技术构建与筛选出氟化表面修饰的新型C18-3F LNP。该LNP可在免疫器官脾脏和骨髓中特异性蓄积，无需抗体修饰即可实现对巨噬细胞的天然靶向。同时，研究人员利用包载雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP证实，该LNP可显著延缓系统性红斑狼疮模型MRL/lpr小鼠的免疫系统激活，修复小鼠皮肤损伤，有效缓解狼疮性肾炎症状。

进一步，研究证明，Rapa@C18-3F LNP可抑制系统性红斑狼疮模型小鼠的巨噬细胞mTORC1信号通路异常激活，促进巨噬细胞的M2极化，并恢复其自噬功能，促进异常沉积的自噬体降解清除。同时，Rapa@C18-3F LNP可逆转雷帕霉素长期给药导致的耐药性，且连续给药后均未发现明显的毒副作用，证明该LNP可在长期用药过程中保持良好的治疗效果与生物安全性。

这一研究为基于纳米药物靶向巨噬细胞的系统性红斑狼疮治疗提供了重要理论依据和潜在治疗策略。

近日，相关研究成果以Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus为题，发表在《化学工程杂志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、广东省等的支持。

基于树枝状类脂的巨噬细胞靶向脂质纳米颗粒负载mTOR抑制剂缓解系统性红斑狼疮