2026年5月19日，北京大学生命科学学院、核糖核酸北京研究中心陆剑教授课题组在细胞出版社（Cell Press）旗下期刊《微生物学趋势》（Trends in Microbiology）发表题为“Synonymous mutations in viral evolution and vaccine design”的综述论文，系统梳理了同义突变在病毒进化中的功能性角色，并提出了基于密码子工程的新型疫苗设计框架。

同义突变因不改变氨基酸序列，长期被视为无功能的“沉默突变”。然而，病毒完全依赖宿主翻译机器，同义突变虽不改变蛋白质一级结构，却可通过调控RNA稳定性、翻译效率及蛋白质折叠等环节，影响病毒适应性进化。陆剑实验室先前在该领域取得系列原创成果：提出宿主RNA编辑系统APOBEC是驱动新冠病毒基因组变异的重要“引擎”（Qian et al ., 2022, Medical Review）；发现新冠病毒倾向使用人类非偏好密码子，单个同义突变可显著改变蛋白表达量，并提出疫苗密码子优化疫苗策略（Wu et al ., 2023,  Advanced Scienc）；揭示猴痘病毒密码子使用演化规律（Shan et al ., 2023, Genomics, Proteomics & Bioinformatics）；证实优化密码子具有更高翻译准确率与更快延伸速率，相关同义突变受正向选择（Wu et al ., 2024, Nature Communications）；通过定量建模揭示突变偏倚、病毒种群大小与自然选择三要素共同塑造宿主内变异动态，指出高频变异多源于遗传漂变（Tang et al ., 2025, Journal of Infection）。此外，团队在病毒演化谱系（Tang et al ., 2020, National Science Review ; Tang et al ., 2021,  Science Bulletin）、传播动力学建模（Jin et al ., 2024, hLife）及疫苗策略优化（Yang et al ., 2026, Cell Reports）等方面亦有系统积累。

基于上述成果，该综述系统描绘了多约束权衡下病毒密码子使用的进化理论框架，并总结了密码子工程在疫苗研发中的应用路径、技术瓶颈与未来方向。

病毒密码子使用受多重进化力量共同塑造。一是突变驱动的密码子使用偏好。病毒复制机制与基因组固有特性产生突变偏好，持续改变核苷酸组成；宿主编辑酶（如APOBEC）诱导C→T/U突变，进一步推动密码子去优化；二是翻译最优与资源竞争的权衡。传统认为病毒应最大适配宿主密码子以提升翻译效率，但多数真核病毒却显著偏离宿主。若过度匹配会抢占核糖体与tRNA，干扰宿主蛋白合成，诱发细胞应激，反而不利病毒产量。适度“去优化”（保留稀有密码子）使病毒“温和”利用资源，实现持久复制。此外，病毒可通过结构化5′ UTR、抑制宿主翻译或改变宿主tRNA丰度来缓解竞争压力；三是免疫压力约束。宿主免疫系统可感知病毒核酸特征，如：ZAP蛋白降解CpG富集RNA，迫使病毒降低CpG含量等；四是RNA结构与功能限制。病毒基因组紧凑，重叠编码使同义突变可能在其他阅读框变为错义突变；关键二级结构遭破坏会被清除；核糖体移码及共翻译折叠需稀有密码子介导的翻译暂停；五是宿主范围影响密码子选择。单一宿主病毒适配性较强，多宿主病毒需适应不同宿主的tRNA池，不完全匹配任一宿主以维持跨宿主翻译能力；过度匹配某一宿主反而限制其跨种传播。

图1. 病毒密码子使用的多重进化驱动力

在不改变氨基酸序列的前提下，基于病毒密码子进化规律，该综述总结出三大工程策略，将进化理论直接转化为疫苗研发技术。第一个策略是密码子去优化：将宿主偏好密码子替换为同义稀有密码子，降低翻译效率、减弱病毒复制能力，用于构建减毒活疫苗。第二个策略是密码子优化：通过匹配宿主翻译偏好，提升mRNA稳定性与翻译效率，增强抗原表达量与免疫原性；2020年新冠病毒mRNA疫苗的成功正是该策略与核苷修饰、UTR设计及递送系统协同优化的成果。第三个策略是密码子协调：介于上述二者之间，保留天然病毒中调控共翻译折叠的稀有密码子位点，以提升蛋白质正确折叠率与功能完整性。

图2. 疫苗设计中的密码子使用工程原理

尽管这些策略已从概念验证走向应用，但挑战依然严峻。当前设计依赖的静态指标（如CAI、tAI）无法反映核糖体排队与碰撞引发的质量控制和蛋白输出变化，也忽视了不同细胞、组织间tRNA池的巨大差异，以及同义突变可能引发的异常免疫反应等。为此，研究范式正从简单的“序列-表达”线性模型，转向整合翻译组学、蛋白组学及大规模平行报告基因实验的多尺度模型。未来，密码子工程将迈向多目标优化，综合平衡翻译效率、RNA结构、免疫逃逸与宿主适配性，以开发更安全、高效、广谱的疫苗，为全球公共卫生安全提供坚实保障。

陆剑为该研究的通讯作者，已出站博士后单科家（现为华中农业大学信息学院副研究员）为本文的第一作者。该工作得到了北京市自然科学基金委、科技部等的支持。