图 葡萄糖通过CK2-CSN-CRL4^COP1通路诱导p53降解，促进Warburg效应和癌症发生

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32122026、32270831）等资助下，南方科技大学饶枫团队与天津医科大学赵丽团队、北京生命科学研究所王凤超团队合作在肿瘤细胞葡萄糖感知与代谢调控通路研究领域取得新进展，研究成果以“葡萄糖诱导CRL4^COP1-p53信号轴促进糖代谢以驱动肿瘤发生（Glucose-induced CRL4^COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis）”为题，于2023年6月29日在线发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志。论文链接为https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00432-X。

　　瓦博格效应（Warburg effect）是肿瘤细胞的特征性代谢方式。肿瘤细胞通过大量吸收葡萄糖进行糖酵解为增殖供能，同时为骤增的生物大分子合成提供中间产物。然而，瓦博格效应如何在各种异质性肿瘤细胞中广泛发生尚不清楚。p53的一个重要抑癌途径是拮抗葡萄糖驱动的瓦博格效应。通过RNA测序，饶枫等团队发现在葡萄糖被剥夺后，受p53调控的葡萄糖摄取和糖酵解相关基因的表达量显著降低。进一步研究发现，细胞可通过激酶CK2的糖基化感知葡萄糖信号，通过CK2对CSN的磷酸化以减弱CRL4与其抑制子CSN的结合，从而促进CRL4^COP1 E3泛素连接酶复合体的组装活化。CRL4^COP1介导p53的泛素化降解可反馈增强葡萄糖代谢，最终发展为瓦博格代谢。利用自发性乳腺癌模型小鼠和乳腺特异性p53敲除小鼠等动物模型，研究团队进一步证明高糖或高脂喂养均可激活CRL4^COP1，促进p53蛋白降解以规避其对致癌代谢和基因组不稳定的抑制，从而加快乳腺肿瘤的发生发展（图）。而腹腔注射能够阻断COP1和p53结合的P28多肽则可以稳定p53蛋白，因而对高脂喂养诱导的肿瘤生长产生良好的抑制效果。

　　该研究发现糖代谢具有自我扩增从而固化瓦博格效应的特性，解析了从翻译后修饰到转录重编程的完整信号通路，揭示了糖尿病等代谢性疾病以不依赖p53突变的方式驱动肿瘤发生的内在机理，并针对肿瘤细胞CRL4^COP1-p53信号轴提出了精准治疗的思路。该研究成果促进了细胞生物学与肿瘤学相关领域的发展。