清华大学生命学院颉伟课题组合作揭示母源因子OTX2调控人类胚胎基因组激活和早期发育
2025/10/31
胚胎基因组激活(Embryonic genome activation, EGA),或称合子基因组激活(Zygotic genome activation, ZGA),标志着受精后的首次转录事件。在此过程中,母源转录本逐渐被合子转录本所取代,是生命延续过程中的一个重大转变。在EGA过程中,染色质的开放性以及表观遗传修饰等会经历一系列剧烈的重编程。EGA对于细胞命运决定过程中的基因时空特异性表达以及原肠胚的形成等胚胎发育阶段十分关键。从成熟的卵母细胞到受精后的EGA前,胚胎中的转录始终保持在沉默状态,EGA的转录如何启动是领域内长久以来关注的问题。
10月27日,清华大学生命学院颉伟教授课题组、山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士和赵涵教授课题组在《自然·遗传学》(Nature Genetics)发表了题为“母源因子OTX2调控人类胚胎基因组激活和早期发育”(Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development)的研究论文。研究揭示了母源转录因子OTX2在启动人类EGA中发挥关键作用,并探究其在早期人类生命起始阶段重要的分子调控机制,对发育生物学和生殖医学领域具有重要意义。
关于人类EGA启动的具体分子机制一直以来都是未解之谜。该研究发现OTX2,一个在EGA前高度翻译的PRD样同源盒蛋白(PRD-like homeobox protein),在EGA过程中发挥关键调控作用。OTX2属于一个古老的在多细胞动物中高度保守的Otx基因家族。该家族还包括其他两个转录因子:OTX1和CRX。有趣的是,在真兽类动物的进化过程中,CRX通过基因复制和序列分化衍生出另外多个PRD-like家族基因,例如人类中的TPRX家族和小鼠中的OBOX家族。近年来颉伟课题组和陈子江/赵涵课题组的研究表明,这两个家族分别在人类和小鼠的合子基因组激活中发挥了重要功能。研究人员利用Trim-Away、siRNA及Morpholino联合方法敲低OTX2后,发现人类胚胎在受精后第3至第4天出现显著发育缺陷。通过单胚胎RNA-seq、高灵敏CUT&RUN及ATAC-seq等技术,研究揭示OTX2在4细胞期直接结合关键EGA基因的调控区域,如TPRX1、TPRX2及EGA相关重复元件HERVL,促进染色质开放和基因激活。团队进一步发现,OTX2的调控作用部分依赖于Alu和MaLR等重复DNA元件,这些序列可能作为OTX2结合和促进染色质开放的顺式调控元件。这一发现揭示了重复序列在早期人类基因调控中的重要作用。
转录因子OTX2调控人类EGA
值得注意的是,TPRX1/2的过表达可部分挽救OTX2敲低导致的转录组异常和发育缺陷。此外,联合敲低OTX2与TPRXL(另一个母源PRD-like转录因子)会加剧8细胞期胚胎的染色质开放缺陷和EGA异常,并引发严重的发育障碍。这表明在人类EGA中可能存在OTX2/TPRXL-TPRX1/2从母源转录因子到胚胎转录因子的层级调控网络。
研究OTX2在人类启动EGA过程中的功能进一步表明,Otx家族对EGA的作用可能是一种深度保守的生物学机制。通过揭示OTX2如何启动人类胚胎基因组激活,本研究加深了对人类早期发育分子基础的理解,为改进辅助生殖技术及探索发育障碍的分子原因提供了新方向。
清华大学生命科学学院颉伟教授、山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士和赵涵教授为论文通讯作者。清华大学生命科学学院2025届博士毕业生王秋艳与山东大学妇儿与生殖健康研究院张传鑫副研究员为论文共同第一作者。
研究得到山东大学妇儿与生殖健康研究院/山东大学附属生殖医院、山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室、清华大学实验动物中心、清华大学高性能计算平台的大力支持。同时得到农业农村部项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队项目和新基石科学基金项目的资助。
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