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北京大学生命科学学院伊成器研究组报道AIM平台,突破“单点编辑”限制,实现RNA多位点、多功能精准操控

2026/01/08

文章导读
告别“单点编辑”的局限!一项来自北京大学的突破性研究,正为生命科学领域带来全新的操控可能。研究团队成功构建了AIM平台,它像一位精准的RNA“编辑大师”,首次实现了在目标区域内对多个碱基进行可控、多功能的编辑。无论是修复致病突变,还是调控蛋白质功能,这项底层技术都展现出巨大的潜力。这会是开启精准医疗新篇章的关键钥匙吗?
— 内容由好学术AI分析文章内容生成,仅供参考。

可编程RNA编辑能够在不改变基因组序列的情况下,以可逆方式调控RNA信息,在基础研究和疾病治疗领域展现出独特优势。然而,现有RNA碱基编辑工具大多局限于“单点编辑”,难以应对涉及多个核苷酸的复杂调控。因此,开发能够在一定区域内实现多碱基可控编辑的新工具,具有重要的科学意义与应用价值。

2026年1月2日,北京大学生命科学学院、基因功能研究与操控全国重点实验室、核糖核酸北京研究中心、北大-清华生命科学联合中心伊成器教授课题组在Nature Biotechnology在线发表了题为“Single-strand deaminase-assisted editing for functional RNA manipulation”的研究论文。该研究建立了由单链脱氨酶辅助的可调节RNA信息操纵平台AIM(adjustable RNA information manipulation)。该平台突破了目前RNA碱基编辑工具“单点编辑”的限制,实现了在RNA靶向区域内对不同数量、多种类型碱基的可控与精准操纵,为RNA功能研究与疾病干预提供了强大的底层技术支撑。

北京大学生命科学学院伊成器研究组报道AIM平台,突破“单点编辑”限制,实现RNA多位点、多功能精准操控

论文截图

AIM平台由RNA靶向的dCas13蛋白、单链RNA脱氨酶TadA,以及特殊设计的可成环向导RNA(loop-forming gRNA,LF-gRNA)组成。LF-gRNA能够在目标RNA上诱导形成一个局部单链的“环区”,使其中的碱基充分暴露,成为单链脱氨酶作用的有效底物;同时,环区两侧由LF-gRNA与靶RNA互补配对形成双链结构,可有效阻止非目标位点的编辑。通过改变LF-gRNA诱导的单链环区的大小,可以实现对RNA编辑窗口尺寸的灵活且可控调节。

北京大学生命科学学院伊成器研究组报道AIM平台,突破“单点编辑”限制,实现RNA多位点、多功能精准操控

AIM技术示意图

为拓展AIM平台的编辑能力,研究团队对脱氨酶TadA进行了蛋白质理性设计并获得一系列TadA变体,构建了三类具有不同功能的AIM系统:AIM-A/AIM-Amax(A-to-I编辑)、AIM-C/AIM-Cmax(C-to-U编辑)以及AIM-A&C/AIM-A&Cmax(同时实现A与C的编辑)。

依托AIM平台“多位点、多功能”的编辑特性,研究团队完成了现有RNA编辑工具难以实现的应用。AIM的多位点编辑能力在提前终止密码子UAA的通读中展现出独特优势。利用AIM-Amax系统,研究团队成功在同一密码子内实现两个A碱基的同时编辑,从而在多个转录本上实现了UAA提前终止密码子的通读。在囊性纤维化细胞模型以及杜氏肌营养不良小鼠模型中,研究团队检测到全长蛋白表达和功能恢复,展示了AIM平台在疾病治疗方面的应用潜力。此外,研究团队还将AIM应用于操纵与蛋白翻译后修饰相关的RNA信息。蛋白质翻译后修饰具有动态性和可逆性,这一特点使其成为通过RNA编辑工具进行功能干预的理想对象。研究团队利用AIM在RNA水平对单个或相邻的关键磷酸化相关密码子进行改写,从而实现对蛋白质稳定性的调控。

北京大学生命科学学院伊成器研究组报道AIM平台,突破“单点编辑”限制,实现RNA多位点、多功能精准操控

AIM在RNA信息操纵中的应用

研究团队还对AIM的安全性进行系统评估。在转录组层面,AIM的非靶向编辑事件处于较低水平,且不会对全局基因表达产生显著影响;在基因组层面,研究者发现AIM在DNA上的编辑水平与阴性对照无显著差异。此外,在细胞和动物模型中均未检测到AIM诱导的免疫激活反应。因此,AIM平台具有较高的特异性和良好的安全性。

综上所述,AIM平台实现了在特定RNA区域内对多个碱基的精确操纵,并在此基础上拓展了A-to-I、C-to-U及A&C同时编辑等多种编辑模式,且展现出良好的特异性和安全性。

伊成器为该论文的通讯作者。北京大学生命科学学院博士后庄元、博士研究生朱擎国(2022级),北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生乌浩(2020级)和林湘玥(2022级)是本论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委、北京市科学技术委员会、中国农业农村部、新基石科学基金会和核糖核酸北京研究中心的资助。国家蛋白质科学基础设施-北京基地北大分中心为该研究提供了重要支持。


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