图 去泛素化酶RPN11促进非酒精性脂肪性肝病的示意图

　　在国家自然科学基金项目(批准号：82325010、92268109)等资助下，上海交通大学医学院陆炎研究员、胡承研究员、李垚副研究员及复旦大学赵冰研究员合作，在非酒精性脂肪性肝病发病机制研究方面取得进展。研究成果以“抑制去泛素化酶RPN11改善非酒精性脂肪性肝病(Amelioration of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting the deubiquitylating enzyme RPN11)”为题，于2024年8月14日在《细胞·代谢》(Cell Metabolism)杂志上在线发表。论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00285-7。

　　非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是我国重大肝脏疾病，成人患病率接近30%，且呈年轻化趋势。NAFLD主要表现为肝脏甘油三酯沉积，进而引起肝细胞氧化应激、内质网应激和凋亡坏死，导致肝脏损伤和炎症即非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，促进肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。NAFLD严重危害国人身心健康，然而，肝脏甘油三酯沉积的原因和机制仍不清楚。

　　研究团队通过分析NAFLD动物模型的基因表达谱发现去泛素化酶RPN11（Regulatory particle non-ATPase 11）的表达显著上调，并且与脂肪酸含量密切相关。进一步利用肝脏特异性基因敲除小鼠和分子生物学实验发现，RPN11通过增加RNA甲基化转移酶METTL3（Methyltransferase 3）的蛋白稳定性和含量，促进酰基辅酶A合成酶短链家族成员3（Acyl-CoA synthetase short chain family member 3，ACSS3）的表达，进而诱导脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase，FASN）的表达，最终促进脂质合成和甘油三酯沉积，导致NAFLD/NASH发生发展。在此基础上，研究团队通过动物模型和人原代肝细胞2D及3D球体培养，发现RPN11抑制剂Capzimin能有效改善甘油三酯沉积和炎症损伤及纤维化，同时缓解NAFLD/NASH相关的高血糖、高血脂和胰岛素抵抗（图）。

　　该研究发现去泛素化酶RPN11和组蛋白丙酰化修饰可作为肝脏甘油三酯代谢的新型调控因子，在NAFLD/NASH进程中发挥重要作用，并且有潜力为临床NAFLD/NASH治疗药物的开发提供理论支持。