我国学者在肝癌肿瘤微环境研究方面取得进展
2025/06/02
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图 Sema3C介导HCC干细胞与间质之间相互作用
在国家自然科学基金项目(批准号:62331016、62227803)等资助下,南京医科大学张业伟教授团队与合作者在肝癌肿瘤微环境研究方面取得进展。研究成果以“信号蛋白3C重塑间质微环境并促进肝细胞癌进展(Semaphorin 3C (Sema3C) reshapes stromal microenvironment to promote hepatocellular carcinoma progression)”为题,于2024年7月3日在《信号转导和靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy)期刊上在线发表。论文链接:https://doi.org/10.1038/s41392-024-01887-0。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,90%以上的病例发生在肝纤维化或肝硬化背景下,这使得HCC的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)具有一定独特性:肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)和肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)之间存在复杂相互作用,共同调控HCC的进展。然而,CSCs在HCC发展过程中如何调控肿瘤基质的动态变化仍不明确。
该研究团队对肝纤维化数据的挖掘及验证发现:信号蛋白Sema3C在纤维化肝脏组织、HCC组织、HCC患者外周血以及索拉非尼耐药的HCC组织和细胞中表达显著上调,并与HCC中CSCs特性的获得相关。通过转录组测序,进一步发现神经纤毛蛋白-1(NRP1)和整合素β1(ITGB1)是Sema3C的关键功能受体,两者通过激活下游AKT/Gli1/c-Myc信号通路,以增强HCC的自我更新和肿瘤起始。此外,HCC细胞衍生的Sema3C促进了体内细胞外基质(ECM)的收缩和胶原蛋白沉积,同时也促进了肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的增殖和激活。深入研究发现,Sema3C与HSCs表面的NRP1和ITGB1结合,激活下游NF-κB信号通路,从而刺激白介素6(IL-6)的释放,增加3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的表达,进而促进肝星状细胞中胆固醇的合成。同时,CAFs分泌的转化生长因子-β1(TGF-β1)通过激活激活蛋白1(AP1)信号,增加HCC细胞中Sema3C的表达,形成一个加速肝癌进展的正反馈循环。而阻断Sema3C能有效抑制肿瘤生长,并增加HCC细胞对索拉非尼的敏感性(图)。
该研究发现Sema3C作为一种新型生物标志物,在HCC的发生中起到促进CSCs和肿瘤基质之间交互的重要作用,为提高HCC治疗效果和克服耐药性提供了理论依据。
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