先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷类型，是新生儿及婴幼儿死亡主要原因。遗传因素在CHD发生发展中的作用越来越受到重视，迄今先天性心脏病相关致病基因大型队列研究主要集中在欧美人群，针对亚洲人群的大规模研究仍相对匮乏。这一现状限制了我们对先天性心脏病遗传机制的全面理解。

基于我国先心病大型队列挖掘其致病基因，阐明CHD发病机制是提高CHD早诊、防控及治疗水平的基础，对于提高我国出生人口素质具有重大的科学价值与社会意义。为此，贺林院士发起了人类单靶标基因组计划-中国儿童先心病基因组研究计划，项目组针对我国354个CHD核心家系进行了全基因组测序，进而整合单细胞转录组数据以及模型动物表型分析等，多维度筛选出高可信度CHD风险基因，构建了亚洲人群最大的先心病家系遗传病因图谱（图 1）。

图1. 中国儿童先天性心脏病基因组研究框架

本研究中共检测到393个编码区的新发变异，其中16个符合美国医学遗传学与基因组学学会制定的致病性分级标准。结合两种新发变异优先排序方法，我们鉴定出11个重叠候选基因，其中PTPN11、SETD2 和RASAL2  三个基因在胎儿心脏发育早期的单细胞RNA测序数据中表现出较高表达水平。值得注意的是，本研究还发现了一个可能具有致病作用的非编码新发单核苷酸变异（chr18:24040823），该变异可调控SOX13 的表达进而导致疾病发生。同时，本研究在多个家系中观察到LAMA5 和SCN4A 基因同时携带复合杂合单核苷酸变异。此外，本研究还鉴定到一个包含YWHAE 基因的致病性新发长片段重复变异，YWHAE 基因是一个可能参与先天性心脏病发病过程的尚未报道的心脏发育相关新基因。更为重要的是，进一步整合先天性心脏病患者单细胞数据与动物模型表型数据库，本研究筛选出25个与异常心血管表型相关的新基因，提示这些基因可能在先天性心脏病发生过程中发挥重要作用。

总体而言，本研究不仅在亚洲人群中系统绘制了CHD的编码和非编码基因变异图谱，而且发现了多个新的潜在致病基因及其遗传调控机制，为理解CHD的遗传基础和心脏发育提供了重要新线索，并为我国人群的出生缺陷临床遗传检测及遗传咨询奠定了重要基础。

上海交通大学Bio-X研究院贺林院士、秦胜营教授以及四川省人民医院傅启华教授为该论文的共同通讯作者；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王波副研究员、Bio-X研究院博士后李沫（现浙江大学医学院附属第二医院特聘副研究员）及周伟（现上海交通大学医学院附属新华医院青年PI）、上海儿童医学中心陈会文主任、项盈主任、施国丞副主任为该论文的共同第一作者。该研究得到了上海市表型组研究计划、上海市科委重点项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金等课题的支持！钱学庆博士对该计划的实施给予了大力的支持和帮助!

• 专家点评

• 中国科学院院士、浙江大学医药学部主任、教育部生殖遗传重点实验室主任黄荷凤院士点评：

出生缺陷是全球范围内导致婴儿死亡、儿童慢性病及残疾的重要原因，给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。作为最常见的一类出生缺陷，先天性心脏病（简称先心病）可能由遗传因素、环境因素或两者复杂的相互作用引起，其发病率在所有活产婴儿中约占 8‰至10‰，意味着我国每年新增约10万名先心病患儿。为了探寻更多先心病背后未知的遗传密码，上海交通大学Bio-X研究院贺林院士、秦胜营教授以及四川省人民医院傅启华教授团队，开展了当前东亚地区规模最大的针对先心病三口核心家系的全基因组测序研究。研究团队从多维度筛选出高可信度的风险基因，为先心病的遗传学研究提供了更加丰富的证据支持。在编码区变异分析方面，研究团队联合应用两种统计模型进行优先排序，提高了候选基因识别的稳健性。两种方法交集得到的11个候选基因中，既包含已知的先心病风险基因，也发现了新的潜在风险基因，显示出研究设计的可靠性与创新性。此外，本研究系统评估了非编码新发变异的潜在调控作用。通过深度学习算法和功能注释工具筛选调控变异，并对其调控机制进行了分子实验验证，为非编码变异参与先心病发病机制提供了直接证据。这一部分工作弥补了以往研究中对非编码区域关注不足的局限。尤为重要的是，研究团队结合单细胞RNA测序表达数据与模式动物表型分析，进一步增强了这些候选基因在先心病发病机制层面的可靠性。总体而言，该研究通过整合统计遗传学、发育生物学与功能基因组学证据，深化了对先心病遗传结构的认识，同时凸显了在多样化人群中开展大规模基因组研究的重要意义，也为该病遗传咨询开展提供了重要依据。

• 中国科学院院士、山东大学妇儿与生殖健康研究院院长、生殖医学与子代健康全国重点实验室首席科学家、教育部生殖内分泌重点实验室主任陈子江院士点评：

在众多出生缺陷类型中，先天性心脏病（简称先心病）发生率一直排名前列。长期以来，尽管已知遗传因素是导致先心病的主要原因，但临床上的困境在于，大部分非综合征型先心病病例，其具体的致病基因是未知的。这意味着大多数患儿无法通过基因检测找到明确的病因，也难以进行精准的遗传咨询和再发风险评估。因此，基于大规模人群队列研究，为我们理解先心病的遗传机制尤为重要。上海交通大学Bio-X研究院贺林院士、秦胜营教授以及四川省人民医院傅启华教授团队，基于大规模人群队列和全基因组测序技术、整合单细胞测序数据库及动物表型数据库，系统解析了编码区及非编码区的遗传变异，为先心病遗传图谱提供了重要补充与拓展。研究不仅识别出多个高可信度的疾病相关编码区基因变异，还创新性地将非编码调控变异纳入整体分析框架，构建了从统计关联到功能预测的完整研究体系。通过整合双重统计模型、变异耐受性指标、发育期单细胞转录组表达谱以及蛋白互作网络分析，研究构建了多维度交叉验证体系，大幅提升了候选基因筛选的可靠性。特别是在非编码区域，结合深度学习预测与功能实验验证，明确了调控变异对关键发育基因表达的影响。此外，研究结果揭示了纤毛相关通路在流出道相关先心病中的重要作用，并在多个模式生物数据库中获得一致的心血管表型支持，进一步增强了跨物种证据链的完整性。这种从人群遗传学到发育生物学、再到分子功能验证的整合路径，为较为全面的挖掘其致病基因提供了重要支撑。总体而言，该研究不仅显著提升了我们对先心病遗传结构的系统认知，也为多族群背景下遗传诊断与遗传咨询奠定了坚实基础，在先心病遗传学研究领域具有重要学术价值和深远影响。